新药研发简介（九）：运气在药物研发中的作用

很少有人愿意把成功归功于运气，但运气的确在药物研发中起到很重要的作用，有时甚至是决定性作用。历史上成功的药物我估计80%的情况运气起了关键作用。从弗莱明偶然发现青霉素，到Leo Sternbach清理实验室发现了最大一类精神类药物，benzodiazapine（这两个药的衍生药物估计能占整个药物总数的10-20%）, 到Cade为了增加尿酸溶解度发现了锂盐的抗抑郁疗效，到4-辛酸作为溶剂而发现其抗癫痫疗效。真正理性设计的药物所占比例真是不大。

除了上面提到的众所周知，大家都承认的例子，还有很多新药的发现依赖更深层的，不是很明显的运气。今天和大家聊聊这些故事。

18世纪有机化学还在婴儿期，只有分子式能准确测定，很多天然产物的结构根本无法测定。当时奎宁已经被发现有抗疟作用。18岁的Perkin一算两个分子的稀丙基对甲级苯胺氧化缩合正好是奎宁的分子式。现在学过有机化学的人都知道这根本不可能成功。Perkin做了这个反应，当然没得到奎宁，但得到了一个紫色燃料。这个发现开始了现代染料工业，后来的几十年很多种染料被合成出来，其中包括磺胺类染料。20世纪初当人们寻找第一代抗生素时，这个在寻找抗疟（微生物疾病）药物失败中的副产物的衍生物成为了现代药物的鼻祖。时也，命也！

COX2抑制剂在90年代末到本世纪初曾是一类很大的药物，后来由于Vioxx事件这类药物已经被严重边缘化了，但这类药物的发现还是有些经验值得借鉴的。70年代前列腺素是整个制药工业最关心的一个靶点之一，主要为了找到止痛药和血管舒张剂。这个大规模的努力基本都失败了，没做出什么重要的药物。但1971年Vane发现阿司匹林是通过抑制前列腺素合成的一个酶叫COX而起作用。后来有人发现COX有两个亚型，其中COX1和阿司匹林的胃肠出血有关，而COX2和其止痛有关。寻找选择性COX2抑制剂成为解决阿司匹林副作用的一个诱人策略。阿司匹林类似物是历史上最大的一类药物（非甾体抗炎药物），在前列腺素和COX2的研究之前，已有很多公司寻找各种各样的非甾体抗炎药物。其中杜邦的一个药物就是对COX2选择性很高的，但当时并不知道这个性质。发现COX2后，这个药成了COX2抑制剂的原形，后来的Vioxx和Celebrex和它都很类似。COX2抑制剂的出现依赖两个不相干的事件，70年代对前列腺素的大规模基础研究和对非甾体抗炎药物的商业me-too。

再说说我最爱讲的故事，利普陀。Park-Davis做它的时候根本不知这个药能卖多少，决定开发它的时候也只估计最乐观的情况峰值年销售会有8亿。但是他们没考虑他们在想法提高Paal-Knorr反应收率的时候Merck正在大规模地宣传LDL的危害，等利普陀上市时整个社会对LDL的认同已和80年代中期有天壤之别。

科学家有个本能，就是习惯把所有事情都放在一个逻辑框架中，尤其是在公开发表的文章或科学报告中，如果承认运气是主要因素似乎贬低了科学家的能力。但实际情况是我们很多重要发现是依赖大大小的偶然因素。承认这一点并不代表科学家很愚蠢，只是说明我们要解决的问题有多复杂。

这些历史事件提醒我们在寻找新药时要谦虚，我们的知识和要解决的问题的复杂程度比是微不足道的，我们需要运气的帮助。最后引用现在北美热播的电影《Hunger Games》的一句台词：May odds be ever in your favor。祝所有寻找新药的朋友好运。

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