药物设计的挖矿与踩雷

化学空间浩瀚无比，据估计分子量小于500的稳定小分子数量可达10的60次方，而目前为止FDA批准的所有药物加起来也不超过4000个、小分子可能也就2000多个。因此在巨大的化学空间寻找药物类似在旷野中找金矿，必须有一套寻找金矿的完整体系、随机挖的成功率太低了。绝大部分化学空间几乎不可能成药，比如水溶性太低、选择性太差、含有毒性基团等，是要躲开的雷区。药物设计的目标一个是找到矿区、一个是避开雷区，二者同样重要。盯着球门的同时也要能看明白防守阵型。

根据经验小分子药物每日剂量最好不超过400毫克，否则毒性风险、使用障碍（pill burden）、生产成本都会上升。这个剂量除以人体体液容量，加上非特异蛋白结合、肝肾代谢消除等因素游离血药浓度应该在nM到uM之间。考虑到药物需要与内源配体竞争靶点蛋白，药物分子与靶点蛋白结合能力（Ki）最好达到nM级别。这是药物优化的第一个目标，就是金矿的中心位置。

所有药物设计手段比如组合化学围攻、构效关系分析、计算化学预测、AI等都是为了预测这个金矿在化学空间的位置，这是传统药物化学的核心内容。这里每个分支说起来都是专门的学问，比如组合化学就有多个变种，从早期的split-and-pool到规模大几个数量级的DEL和环肽库构建；从多样性导向合成（DOS）、Diverted total synthesis到类天然产物（NP-like）、假天然产物（pseudo-NP）。构效关系分析有电子等排体、Topliss决策树、定量构效、骨架迁跃等方法，计算化学也是大领域、有多个分支。AI近些年突飞猛进，未来对药物设计的影响不容忽视。

化学空间布满雷区、需要足够重视，如果只盯着金矿会不断踩雷。有些基团通常风险大于收益，除非十分必须要尽量避免。化学活性基团如环氧乙烷、卤代烷、醛、酮、Michael受体等除非你知道你的分子可以让这些基团选择性与你的靶标蛋白反应，否则毒性风险很大。硫脲、磺酰脲、肼/酰基肼没什么反应活性但也通常被认为是毒性基团，尽管这些基团曾经出现在药物中。有一大类所谓PAIN化合物经常产生假阳性测试结果、误导优化方向，如邻双吡啶可以络合过渡金属离子影响酶活性、本身就有荧光的化合物干扰测试荧光信号等，最好避免。现代药物化学为了避免被假阳性现象误导会在分子工作机制上投入大量资源，因此开发了很多化学生物学技术。

药物在体内面临代谢酶的骚扰和排泄系统的驱逐，有些基团以变节速度闻名。比如酯基很少能逃脱无处不在的酯酶水解、酚羟基很容易参与次级代谢、多肽特征会被蛋白酶快速识别等，这些清除反应产物与底物结构差别很大、多数情况会导致活性丧失。另外有一些代谢反应会产生毒性代谢物质、危害更大，一个常见的毒性基团是硝基，因为在体内很容易被还原成有基因毒性的亚硝基，苯胺也被认为有潜在基因毒性。还有一些隐藏比较深的毒性基团，比如烷基四氢吡啶体内可以被氧化成吡啶季铵盐、能够引起帕金森氏症。代谢酶底物也会带来药物相互作用风险，如果有更安全路径应该尽量绕开这些已知雷区。当然也有利用代谢激活的前药技术，比如ADC。

除了局部毒性和代谢不稳定基团外还有一些整体分子特征与成药性背道而驰，比如脂溶性太高、极性太大、分子柔韧性太大等与溶解度、过膜性等药代性质相关，这些化合物即使活性很好也难以成药。过去30年小分子药物设计一个主要进展是对这一大片所谓非成药空间的理解加深很多，自1997年Lipinski提出五规则很多人根据药物和不同开发阶段的候选药物与早期苗头化合物结构特征的比较终结了大量经验规则，定义了药物设计的不同风险雷区、警告大家尽量少去。

当然所有这些规则都有例外，但这是理性平衡利弊的结果、并不意味着雷区不存在。药物设计除了要利用所有工具尽量准确定位金矿核心位置，也要系统评估这个区域附近的已知雷区。因为药物在广袤的化学空间只是沧海一粟，任何微小的误判都可能错过药物分子或在雷区浪费过多资源。因为化学合成是个主要的资源投入，在启动这个过程前要确认这是地雷最少、离金矿中心最近的区域。这个听起来无可争议的策略在实践中并不容易执行，有时候是因为无法抵御活性的诱惑、有时是受合成难度的限制。更多时候就是根本没仔细算账，遗漏了成药空间的未开发区域或只盯着金矿陷在非成药空间，这都会延误战机。

药物设计是个经验、偏见、科学、玄学的复合体，不仅没有标准答案、而且几个研究显示即使同一公司不同药物化学家对同一个设计问题经常看法大相径庭。把先导物优化过程科学化、标准化必然会影响设计思路的多样化，这会推动还是阻碍药物发现还不好说。历史上药物化学家以自由主义战士为主，除非太离谱基本可以随心所欲想做哪个化合物就可以做、甚至有人认为干脆合成所有可以合成的类似物。但随着我们对成药空间理解的深入、AI等预测方法的大规模介入、合成技术的成熟等外部环境变化，药物化学家可能也需要严格一下设计的纪律性，每次进入一个新地界要仔细问问土地爷本地都有哪些妖怪、来自何方。

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