千呼万唤始出来：Jardiance降低二型糖尿病患者心血管事件风险

2015年8月21日 | Filed under: 心血管疾病,糖尿病减肥,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天礼来和其合作伙伴BI宣布二型糖尿病药物，SGLT2抑制剂Jardiance在一个名为EMPA-REG OUTCOME的前瞻性临床试验中达到一级终点。在这个有7000多人参与的四期临床试验中，平均跟踪3.1年显示Jardiance能延缓心梗、心脏病死亡、和中风发病。这是历史上第一次药物在二型糖尿病人显示心脑血管收益。以前最好的结果是没有心脑血管危害，即所谓安全降糖药如DPP4抑制剂。

【药源解析】：糖尿病分为一型和二型糖尿病，但这个分类不仅肤浅，而且对治疗有一定的干扰。一型糖尿病可以比较准确的定义为胰岛素缺乏症，注射胰岛素恢复正常血糖代谢，降低微循环、大循环风险。而二型糖尿病除了血糖不正常之外和一型糖尿病没有类似之处。但多年来二型糖尿病药物仅根据降糖效果批准上市，令很多人质疑这些药物的真正价值。虽然现在有十几类糖尿病药物，迄今为止Jardiance是唯一显示心脑血管收益的药物，可谓千呼万唤始出来。犹抱琵琶半遮面的是具体数据得今年9月才能公布。具体收益有多大，有哪些收益得到时才能公开。

根据一型糖尿病的经验似乎降低血糖的好处不言而喻，但自70年代起没有临床试验显示心脑血管收益。1970年，英国首次研究可变剂量胰岛ACCORD、ADVANCE 和VADT素、标准剂量胰岛素、甲苯磺丁脲、苯乙双胍和安慰剂比较对心血管事件的影响，结果四种干预组均增加心血管风险而终止。过去10年的几个较为严格的大型临床实验如使用新型降糖药也都表明强化治疗与标准降糖治疗相比，主要心血管复合终点事件发生率无显著下降，甚至有些药物还能增加风险。其中最有名的是PPAR激动剂。罗格列酮在ACCORD之后销售从2006年的25亿下跌到2012年的950万美元。武田今年则以23亿美元的打折价庭外和解了Actos的致癌风险投诉。去年JAMA发表了一个临床实验发现有葡萄糖激酶（GCK）基因变异的人群虽然终生轻度高血糖，但这些人得代谢综合症的几率和普通人差不多，微循环风险、肾损伤、尿蛋白、心血管病变也和健康对照无显著区分，更加令人怀疑降糖药的价值。最好的结果是DPP4抑制剂，在大型临床试验中（如TECOS）显示无心脑血管危害。

所以今天这个试验是个里程碑事件，不仅对Jardiance是个利好消息，对整个SGLT2抑制剂甚至所有二型糖尿病药物都是个好消息。现在医疗资源的竞争十分激烈。Sovaldi可以治愈丙肝，Opdivo可以治愈部分肿瘤，降糖药如果想和这些产品竞争有限的医疗花费仅靠安全降糖是不可持续的。现在至少有一个降糖药显示真正收益，可以堵住很多批评家的嘴巴。因为这个应该为礼来的勇敢投入点赞。有了这个先例，FDA是会要求所有新药都做CVOT收益实验，还是认为Jardiance已经证明降糖好处，所以其它药物不必再重复现在不得而知。

当然SGLT抑制剂也有自己的问题。前一阵FDA曾警告这类药物的酮症酸中毒副作用，但这种事件发生率很低，五月份公布时整个SGLT抑制剂家族只有20几例报道（估计得有上百万人使用过SGLT抑制剂）。今天这个实验可以显著增加SGLT抑制剂的竞争力，但理论上只有Jardiance可以合法地用心血管收益疗效做市场推广。按理说DPP4应该退居二线了因为没有DPP4抑制剂显示心血管收益。但实际市场应答会慢得多、复杂得多。多数专家认为Jardiance对DPP4抑制剂市场的蚕食会需要时间，今天礼来股票上扬近4%。

礼来最近很少在新药的角逐中胜出，DPP4抑制剂Tradjenta几乎完败，虽然可以用于肾功能障碍患者但并未获得多少市场份额，并从德国撤市。Jardiance作为第三个SGLT2抑制剂如果不出险招难免重蹈Tradjenta覆辙。今天这个实验算是令礼来扬眉吐气了一把。