新药研发系列谈之四：新药项目是否越早失败越好？

新药研发投入前轻后重，最后的三期临床试验投入有时比整个前期的投入总和还多。所以有些人提出新药项目应该尽量在没有投入很多时及时停止，以避免后面越走越重。这个看法现在几乎代表主流意见，有些企业已经采用具体措施鼓励及时停止前景不佳的项目，比如诺华的勇气奖。

但是新药项目多数以失败告终，即使三期临床也有>50%的失败率，所以多数情况下终止一个项目比继续这个项目更有可能是正确的决定。实际工作中因为这些失败损失惨重，所以多数企业都会反思如何从中总结一些经验教训。一个最重要的问题是在三期之前是否已有足够的信号显示项目应该停止。这类总结做的准确可以得到有益的经验，但和错误解读疗效、安全性信号一样这类反思也不可避免地受到人们思维误区的影响。

毫无疑问，正如我们上一期讲到的有些项目没有经过足够的去风险，也有很多项目在原地转圈很多年没有实质性进展，这样的项目需要及时终止。但是如何准确地把这些冒进或僵尸项目和暂时遇到挫折的颠覆性项目区分开正是新药研发的核心工作之一。如果仔细找没有哪个项目在漫长的开发过程中没有出现过几次项目终止信号。如果每次出现这样信号就轻易结束一个项目，那么世上将从此没有新药产生。即使肿瘤免疫疗法这样颠覆性的技术平台（不仅是一个药物、一个适应症，而是多种不同药物针对几乎所有肿瘤）就在10年前还被自然杂志发表的一篇文章评为制药领域第一大忽悠。任何首创药物的开发过程都有类似卧薪尝胆的经历。

事实上对于真正的创新项目停止信号远远多于前进信号，否则这些项目早就有人做了。新药项目和新技术的起伏周期类似，开始的时候总是彩霞满天，但很快负面数据会出现，这个时候终止任何一个项目都易如反掌。这大概是趋均数回归在起作用。一个项目开始时数据很少，但同样是缺少数据那些向积极方向远离均数项目比那些仅有数据都是负面的项目更吸引人，虽然二者成功率是一样的。但随着数据的积累这些项目一般会向均数回归，不同的是开始数据吸引人的那些项目竞争会激烈很多。

随着数据的积累，不管开始时前程似锦还是平庸无奇的项目都得开始面对现实。新药研发的现实是在满天乌云中寻找那仅有的一丝阳光。有些时候去留很容易决定，比如Kras是个很诱人的靶点但没有任何小分子药物能和其底物GTP有效竞争，所以根本无法继续进行。但是更多项目的进退平衡更加复杂。比如原来的药王利普妥按进度只能第五个上市，前面是Roy Vagelos领导下的默沙东这样等巨无霸。百忧解由于机理新颖在当时的动物模型没有显著疗效，第一个二期临床因为资金限制没有足够病人而失败。所以尽早结束成功可能低的项目，即所谓kill the losers策略执行起来并不容易。

鉴于新药项目、尤其首创项目的高失败率，一个项目应该有一段类似“刑事豁免权”时期，即应该在一定投入限制下无论正负结果都拼命向前。团队的任务不是考虑继续还是停止，而是全力寻找能让项目成功的路径。“Kill the losers”虽然表面上看起来有道理，但是并没有完全反映新药研发的复杂现实。寻找新药如同登山，即使走最有可能登顶的路线早晚也得遇到悬崖、缺氧、恶劣天气等不利因素。返回大本营的借口会远远多于继续前进的理由，所以鼓励终止项目政策很容易过犹不及。这也是另一个看似相反的策略，即“pick the winners”也有相当市场的原因。

实际上“pick the winners”和“kill the losers”是同一个硬币的两面。任何一个成功的项目都需要忍受一段被高度质疑的阶段，但是看准的项目都应该给予足够的机会证明自己。所谓疑人不用，用人不疑。反过来，需要挥泪斩马谡的时候也不能心慈手软。当然和任何策略一样，理论是一方面，真正起决定性作用的是执行力和对新药研发的理解程度。新药研发项目不是失败越早越好，锲而不舍也不是总能带来颠覆性药物。最重要的是决策者的判断力，但是最罕见的也是决策者的判断力。

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