阿斯利康免疫疗法组合肺癌显示疗效，股市反应冷淡

【新闻事件】：今天的《柳叶刀-肿瘤》杂志发表了阿斯利康免疫疗法组合，PD-L1抗体durvalumab与CTLA4抗体tremelimumab在没有经过免疫疗法治疗但接受过化疗肺癌患者的一个一期临床结果。这个试验测试三个剂量和三个给药频率，最佳tremelimumab剂量为1毫克/公斤。在PD-L1阳性患者有22%客观应答，在PD-L1阴性患者产生令人略微惊讶的29%客观应答。但有三例药物相关死亡。今天阿斯利康股票下滑4%，而道琼斯仅下滑1%。

【药源解析】：现在免疫疗法组合是诸多药厂竞争的主要领域，但阿斯利康基本是在参加男子乙组的竞争。Durvalumab是较为领先的PD-L1抗体，但因为已有PD-l抗体上市，所以处于不利的竞争位置。去年阿斯利康放弃durvalumab作为单方肺癌药物的开发，宣布ATLANTIC数据不足以作为申请上市根据。今天这个数据和PD-1抗体单方疗效类似，略差于Opdivo/Yervoy组合。当然这么小的试验无法真正比较。

这个组合在PK上无相互作用，但因副作用退出试验人数多于疾病进展、也多于完成试验人数。PD-1/CTLA4抗体组合在恶黑也是副作用非常大，所以耐受性是个挑战。据说游离PD-L1被完全中和，而且T细胞活化程度和增殖都增加，但没有具体数据，引用的ASCO摘要也没有T细胞活化数据。虽然PD-1抗体也可以在PD-L1阴性患者起效，但PD-L1抗体在PD-L1阴性患者起效感觉更奇怪，毕竟那是你的靶点。一个可能是PD-L1检测有组织不均匀性，即存在PD-L1但未在切片组织中。二是PD-L1表达可随组织环境变化而改变。当然也不排除PD-1通路之外的其它机理在起作用。

现在这个组合正在三期临床作为化疗之后二线药物，而Opdivo和Keytruda都已经被批准用于这个人群。所以FDA和医生对这个组合都不会像欢迎PD-1抗体那样热情，即使批准也不会只用4天时间，除非有较大OS区分。现在PD-1的争夺已经扩展到一线用药。Keynote024和Checkmate012今年都可能结束，无化疗肺癌一线疗法有望诞生。到时候要找IO naïve病人（今天试验人群）将会有一定困难。

另一组分tremelimumab原是由辉瑞开发，是比Opdivo更早进入三期临床的CTLA4抗体。当时就有一组是和一个叫做gp100的疫苗联用，所以最近的免疫疗法组合登月计划10年前就有火箭起飞了。但是作为第一个哨卡抑制剂当时用的是传统观测肿瘤进展的RECIST技术，所以现在认为是免疫细胞在肿瘤组织蓄积当时被认为是病人恶化了。所以有部分化疗组病人交叉使用了tremelimumab，结果导致2008年中期分析显示OS无区别，辉瑞因此放弃了tremelimumab。但后来发现虽然应答率并不高，但应答持久性却是化疗无法比拟的。但辉瑞似乎并未意识到这个重要性，于2011年把这个产品卖到MedImmune。当时看辉瑞做的100%正确，但在这个行业100%正确是不够的。施贵宝后来的成功说明辉瑞并没有投入110%的努力，这可能是辉瑞每隔几年就要有一次大型收购的原因。

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