Galapagos放弃IPF资产、吉利德空手而归

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【新闻事件】:今天比利时生物制药公司 Galapagos放弃特发性肺纤维化(IPF)药物ziritaxestat (GLPG1690)的所有临床试验,因为两个叫做ISABELA1和2的三期临床无效分析显示成功几率很小。同时停止的还有二期临床NOVESA,令专家怀疑除了无效还可能有安全性问题,果然后来透露的信息显示剂量相关死亡事件。这是继JAK抑制剂Filgotinib上市被拒,GLPG1972、1205等药物临床信号微弱后的又一重大打击。吉利德是GLPG这些产品的合作开发者,但最近连遭打击、前年50亿美元的投入现在看回报有限。今天GLPG下滑17%,市值接近现金储备。

【药源解析】:Ziri是个溶血磷脂酸(LPA)产生酶(autotaxin)抑制剂。Autotaxin是个胞外酶、催化各种LPA(不同脂肪链)的合成。LPA是一类重要的信号分子,在免疫应答和维持组织动态平衡中有多种功能,其受体LPAR也是一类非常热门的自身免疫疾病靶点。这类维持生命基本过程的蛋白通常功能繁多,如果不是因为变异或过度表达造成某种疾病很难找到足够治疗窗口、尤其疾病本身就就是一团乱麻的时候。虽然LPA在肺纤维化中似乎有一定促进作用,但在其它组织的功能并非很清楚。溶血磷脂酸顾名思义与凝血有一定关系,动物基因敲低和人体基因学关联研究都显示抑制autotaxin可能造成血栓生成,但现在还不知道这两个试验中的毒副反应是否来自凝血障碍。

IPF是个致死率较高的疾病、甚至超过很多肿瘤。IPF有炎症的成分、但更主要的是纤维化,如同另一个更有名的肝炎症纤维化疾病NASH。IPF虽然不如NASH患者多,但主要市场也有几十万的患者。现在除了BI的Ofev和罗氏从Intermune收购的Esbriet没有其它药物,2014年这两个药物同一天批准上市。Intermune的主要成员最近成立了乙肝药物公司Aligos,刚刚上市。GLPG也在开发另一个肺纤维化疾病CF的药物。这个疾病机理清楚、是由单一基因CFTR变异造成,而且该机理已经被福泰的多药组合在临床验证过、患者也是并发症较少的青少年。

但IPF与CF完全不同,特发性疾病只是我们不了解其机理的一个好听说法。两个上市药物一个机理未知、一个机理很多,对新一代药物开发指导有限。IPF患者年龄较大,基础疾病多。Ziri此前只做过一个很小的单方二期临床(用药组17人),没有看到严重副作用。这类高风险、高回报药物开发任何微小疗效信号和没遇到致命打击都是继续前行的动力,因为走到二期已经是脑袋挂在腰带上过来的。今天这两个三期加起来有1500人、而且是在标准疗法(Ofev或Esbriet)背景上,风险显然大很多。除了这个药物,施贵宝还有一个LPAR拮抗剂BMS-986278靶向同一同路, 也有安全性问题。纤维化专家Fibrogen的CTGF抗体Pamrevlumab在三期临床中,但前一阵百健刚刚放弃了整合素抗体BG00011。

祝各位朋友新春愉快、万事如意!

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YaoYuan

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