一个分子、三段旅途

药物从分子发现、临床前和临床开发、到商业化推广要经历漫长的过程。虽然一旦药物分子结构确立它的所有性质就不再会改变（除了剂型、晶型的微调外），但是临床药物并不是小号的上市药物、临床前药物更不是小号的临床药物，如同无产阶级作家高尔基所写的自传三部曲，同一躯体、三段人生。临床前药物与临床药物的关系更像是毛毛虫与花蝴蝶的关系，二者虽然基因组成一模一样、本质上是一个东西，但很多性质大相径庭。当然毛毛虫威胁捕食者的各种颜色也经常被蝴蝶采用，或许帮助了蝴蝶的生存。

预测一个FIC毛毛虫将来成为什么样蝴蝶、能不能成为蝴蝶十分困难，要挑出那只在巴西抖一下翅膀就能在德克萨斯引起龙卷风的毛毛虫就更困难。当然如果有人已经发现某种毛毛虫能变成蝴蝶、你只是喂同种虫子不同树叶希望培育更加五彩斑斓的me-better花蝴蝶相对容易，但也经常需要等到破茧成蝶（metamorphosis）那一刻才能知道。所以全世界数千家生物技术公司开发的千奇百怪新技术、新靶点可以看作是一堆毛毛虫，投资人和me-too同行都在目不转睛地盯着它们、等待蜕变揭牌那一刻。

行业中有不少人认为既然毛毛虫和蝴蝶是一个东西，毛毛虫还是能预测蝴蝶的性质的。这导致很多业界重仓的靶点尽管经历了破茧成蝶的蜕变、产生并非你所想象的花蝴蝶后，仍然有大量信徒通过改变毛毛虫饮食、到不同自然环境中蜕变等努力试图去寻找下一个高品质蝴蝶。这里说的是那些生物学机制可信的热门靶点，以粉状蛋白为代表、从20年前的CETP到近些年的TIGIT、CD47，虽然多个晚期临床已经证明了这些靶点价值有限或根本没有价值，但仍然有人前赴后继提出各种修正假说来挽救这些资产，只因多年前在虫子堆中多看了它一眼。

当然这些靶点也不是绝对不能成药，但投入和产出不成比例。粉状蛋白制药界投入了无数资源，最后只上市三个产品、其中一个撤市，剩下的两个市场价值有待观察。CETP抑制剂Anacetrapib虽然在三期临床显示有一定心血管收益，但因收益有限默沙东决定放弃。TIGIT、CD47抑制剂目前看上市机会渺茫，但仍有人在开发这些药物。

机理可信不一定成药，速度快不一定就能成为优秀边锋。如果一个足球教练找一个短跑选手踢边锋、但踢了几场比赛除了越位比别人快之外没什么贡献，教练不会因为队员确实比别人跑的更快就坚持让他在不同比赛阶段上场来找到他的最佳比赛时机。这个逻辑同样适用新药，一个新药如果在多个临床看不见可靠疗效，那么生物学机制确实令人着迷不能成为继续开发的理由，毛毛虫与蝴蝶的江湖完全不同。

新药的最终价值在于在商业表现。即使有了基本完整的临床试验数据，预测一个产品的市场表现也经常会出现大幅度偏差。辉瑞的吸入胰岛素当年预测能代替立普妥的一半销售，结果上市一年就因为销售惨淡而撤市。百健的阿尔茨海默症药物Aduhelm也被寄予众望，一个一期临床的积极数据就让百健几个月内市值增长了370亿美元、最后也以撤市收场。另一个极端是类似当年NBA低估库里一样被严重低估产品，曾经的药物修美乐作为第三个上市的TNF抑制剂没人想到会成为多年的药王，否则修美乐原研厂家、已经有多个上市产品的Knoll也不会以79亿美元被贱卖。当然这些是极端例子，但2013年的一个分析显示药品上市前一年专家公认的销售额与后来的真实数据比普遍存在较大偏差（下图）[1].

市场预测虽然也有偏差，但基本是程度上的。破茧成蝶对应的药物二期临床（对肿瘤药物来说是一期）才是一个新药、尤其FIC药物最重要的时刻。从此以后临床前的一切只能作为参考，你看好的那只毛毛虫已经开始了全新生活。它能飞多高、飞多远与毛毛虫时代一天吃多少片树叶关系很小。 从生物学机理和临床前数据预测二期临床表现十分困难，各种歪打正着的因素打造了一代代重磅药物。紫杉醇能够进入临床一是NCI的植物提取物项目需要有个交代、二是因为当时的微管稳定机制非常新颖，但现在看微管稳定并非主要肿瘤杀伤机制。立普妥的理化性质、酶抑制活性虽然没有帝王长相，但项目负责人Roger Newton为争取立普妥临床一期的机会愿意给管理层单腿一跪。而敲除、敲低、各种omic找到的靶点成功率有目共睹，当年小鼠模型击败K药的那些新型抗癌药现在都已经进入垃圾箱。

珍惜每一个开始临床试验的机会、无论因为什么获得的机会，制药界误杀了多少潜在重磅药物只有天知道。同时尊重每一个临床试验的反馈，不是每个假说都能产生重磅药物、无论临床前表现如何优秀。优质机理与重磅药物之间存在一个转化的死亡之谷、如同毛毛虫与蝴蝶之间隔着一个蜕变的破茧成蝶，这个看似简单的道理却经常被忽视。。

[1] Cha, Myoung, Bassel Rifai, and Pasha Sarraf. "Pharmaceutical forecasting: throwing darts?." Nature Reviews Drug Discovery 12.10 (2013): 737-738.

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