魔法师的门徒

最近发生的几件事令人深思。一个是年初Deepmind的CEO在《60分钟》节目上说10年内AI可能解决所有疾病的治疗、对新药研发效率预期极高，另一个是上周新药开发老牌劲旅默沙东宣布裁员6000人、显然不是因为研发效率过高。如果论经验和数据积累大药厂具有天然优势，机构知识（institutional knowledge）和隐性知识（tacit knowledge）不仅AI难以获得，年轻的生物制药公司也望尘莫及。虽然10年解决所有疾病还有待观察，但MNC大批量收购管线弥补自身空白 已是不争事实。难道廉颇老矣、魔法师将被门徒逐出江湖？

 1. 新药竞争不全是比实力、也是比运气

新药研发真正的大产品很少见，而且几乎无法从头预测（pick the winner难题）。无论什么实力的大药厂注定错过多数重磅药物、默沙东也不例外，这些失误只能在随着比赛进行以更大成本纠正。我们常说选择比努力重要，如果你选择了错误靶点、化合物优化的无论如何完美都只能得到一个安全无效的产品。对于FIC项目来说比选择更重要的是被选择，你的项目是不是天选之子只有老天知道、跟你自己选择的认真程度关系不大。

默沙东上个世纪在传奇CEO Vagelos领导下成为新药发现的标杆，是发现新分子药物最高效、最稳定的制药公司。进入21世纪随着监管和支付环境变化，大药厂传统赖以生存的重磅药物受到极大挑战、默沙东也进入低谷。2009年被迫通过反向收购与先灵葆雅合并，押宝当时所谓的五虎将。结果这五个产品没有为默沙东贡献太多销售，倒是当时根本没人注意的K药令默沙东彻底翻身。虽然K药开发无疑是制药史上一个经典案例（超大一期临床、化疗与IO组合都颠覆了旧理念），但这里面运气的成分也是显而易见的。2009年没有任何公司或AI能够否认五虎将的潜在价值，也没人任何技术或经验能够预测K药的横空出世。

运气的另一个维度是市场环境，借用叔本华的名言新药创新就是一个在无聊和痛苦之间摆动的钟摆。K药这样颠覆性产品出现后通常会引起全行业在咱差啥心理驱动下的大探险，资本和大药厂管线开始向高度创新资产倾斜。但经历大量IO资产如默沙东重金投入的IDO、TIGIT等项目失败的痛苦后，制药界会向相对无聊的稳健产品倾斜。多数雷同药物在市场竞争中受挫后又会迫使行业向创新项目倾斜，周而复始。这个周期虽然存在是肯定的，但钟摆什么时候摆到什么地方也不好预测。虽然现在从中国收购me-too资产已经成为大药厂的日常，但5年前明确以此作为商业模式的EQRx却在三年前关门、倒在黎明前。这显然不是因为缺乏远见，反而是因为看的太远而抢跑了。

2.真正的新药发现始于新药开发

新药开发通常分为发现（discovery）和开发（development）两个阶段，但因为人体生物学的高度复杂性现在临床前预测临床表现十分困难。目前主流观点是pick the winners几乎不可能，甚至可以说真正的新药发现始于新药开发。绝大多数临床前高度优化过的化合物我们并不能准确预测合适应用场景，有些时候通过临床开发能找到合适场景、更多时候是根本找不到能击败标准疗法的适应症。多年来新药临床开发的成功率在10%左右徘徊，当然有些化合物优化不彻底、但很多时候就是无法找到真正应用场景。二甲双胍、阿司匹林原来不读书。

新药研发最远的距离不是先导物与你梦中分子的距离，而是你梦中分子与真正药物的距离。尽管找到你理想中的完美化合物也不容易，但让你魂牵梦绕的化合物（满足所有的quality attributes）未必能成为真正药物、这才是新药发现最扎心的现实。就像你小时候写了一篇自以为老师会在全班朗读的优秀作文，结果老师给了你个不及格（A Christmas Story里面的一个经典桥段）。新技术如AI可能加快发现你心目中理想化合物的速度，但这能不能真成药还有很大不确定性。

即使AI可以一个月内找到针对任何新靶点的高活性、高选择性、高成药性候选药物，新药研发成功率就会显著提高吗？这还真不一定。 如上所述临床开发是研发资源的瓶颈，优质临床前资产再多一个公司也只能挑选少数进入晚期临床。默沙东过去10年估计大部分开发经费都花在K药适应症扩展上面，这个核心工程之外的新产品开发肯定收到一些不利影响。任何新机理药物开发风险都不太可能低于K药适应症扩展风险，所以默沙东临床前团队即使十全十美也不大可能发现能从K药扩展虎口夺食的新机理药物。如果不能及时开发专利时间损失很快就会吃掉潜在利润，令整个项目失去意义。然而K药适应症扩展这么高成功率的开发投入也只能换来大裁员，当然所有适应症与同一专利到期日绑在一起是个非常不利因素。

新药发现痛点是有的，但任何新技术、新公司的药物发现效率要显著超过默沙东研发团队都是非常困难的，何况默沙东也不会拒绝任何能够提高研发效率的新技术。即便发现药物效率大大提高，pick the winner这个核心难题还是无法解决。默沙东需要裁人、AI十年内能解决所有疾病这两件事略显矛盾。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★