新药发现的低悬果实

今天是美国独立日所以股市休市、制药业也没有什么大事，我们就来闲聊一下新药发现的所谓低悬果实这个话题。新药发现可能是人类最复杂的智力活动之一，所以遇到困难是经常的、遇到困难时感叹生不逢时也是正常的。经常有人说新药的低悬果实已经被摘完，现在剩下的都是难啃的骨头。这个说法有一定道理，但是可能高估了现有技术在发现原创新药中的作用。有人把原创新药发现比作买彩票，虽然这个比喻并不十分准确但纵观新药发现历史真正塑造现代标准疗法的重要新药发现都或多或少需要一定运气的参与。没有人会说彩票的低悬果实已经摘完、50年前中彩票的几率高于现在，同样说过去新药发现比现在容易也多半是误解。有一次诺贝尔奖获得者James Black被问及是否70年代发现药物更容易，他说他从来没觉得那是工作更容易、能成功全是因为“ bloody hard work”。

低悬果实论产生的主要原因是我们拿现在的现实和过去的成功比较、而在很大程度上忽略了过去失败的诸多项目，如同怀旧50年前的夜不闭户但忘记了大多数人家当时根本没什么值得保护的资产。失败从一开始就是新药发现的主旋律，任何时期大家普遍看好的项目多数以失败告终。70年代前列腺素是制药界集体追逐的项目，但最后只上市了几个丙级队选手。80年代血小板激活因子、90年代的P物质、21世纪初的PTP1B为代表的代谢新靶点等当红项目也都远远没有达到制药业的期望值，过去10年PD-1后新型免疫疗法的失败只是这个大趋势的一个自然延续。倒是一些当年不被看好的项目最后阴差阳错产出了支撑现在医药市场的支柱药物，这些故事我们以前讲过多次就不再赘述。靠天吃饭的行业果实低悬还是高悬并非主要问题。

两个相互抗衡的因素影响果实的相对高低。一方面标准疗法改进确实提高了现在新药的标准，新产品不仅要优于安慰剂、还要优于标准疗法，这个所谓“better than the Beatles”难题确实增加了新药发现的难度。但硬币的另一面是不断改进的不仅是标准疗法，新药发现技术也同样在高速进步。50年前合成一个类似物可能要一周时间、鉴定一个新化合物可能需要500毫克样品，现在一个DEL库可以合成上十亿化合物、初步鉴定生物活性只要100万个分子。晶体结构、化合物与靶点结合的化学本质等基本问题都有大量新技术的支持，评价系统和模型越来越多。抗体及衍生技术、CAR-T、RNA、DNA等疗法也大大扩展了成药空间，单纯从技术角度讲越来越多的靶点应该算作技术可及低悬靶点，所以低悬靶点应该是更多了而不是更少了。

新药发现如同足球运动，现在的阵型、攻防技术、运动员速度力量与50年前有很大不同，但哪个时期赢得世界杯都是非常困难的。你不能靠着现在的技术支持却要求用50年前的标准疗法作为标准，这项运动的性质在不断改变。足球是圆的经常被用来描述比赛结果的不可预见性，但药片比足球更圆。胰岛素和瘦素是调控能量代谢的两个重要荷尔蒙，前者可能治疗糖尿病、后者可能治疗肥胖，都是超级大病种。这两个物质成为药物的机会难分仲伯，分不出谁是高悬、谁是低悬。但胰岛素成为人类历史上最重要的治疗性荷尔蒙，而瘦素在消耗制药界大量资源后只贡献了一个非常平庸的metreleptin。技术之外的因素也影响果实的位置，同样是粉状蛋白对于Aduhelm是低悬果实、对于Bapi/Solan等早期产品则高不可攀。所以低悬果实多半是个幻觉、没有准确定义，先砸到脑袋的不一定就是低悬。新药发现与很多因素有关、多数我们不能控制，高悬低悬看你技术的相对位置和绝对运气。

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