新药研发简介（十）：假阳性和假阴性

一千多年前，韩愈老夫子写过一篇伯师傅相马的故事，文中写到“世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。故虽有名马，祇辱于奴隶人之手，骈死于槽枥之间，不以千里称也。”如果把伯乐（或奴隶人）换成药厂，把千里马换成新药，韩老夫子整个就一个预言家，说的就是现在新药研发的状况。

药物研发的假阳性和假阴性并不像字面上那么简单。所有在研发过程不同阶段中被淘汰的化合物都可以被看作是某些测试的假阳性，因为正是有了这些假阳性结果才使这些化合物没有更早地被淘汰。而临床的意外发现或某些人的冒险成功把已经判死刑的化合物变成药物则可被看作是判它们死刑的那些测试的假阴性。但实际情况要更复杂。相当比例的失败化合物被淘汰可能是被误伤，也可能是成了某些测试的假阴性牺牲品。也有上市药物在使用中被发现有问题而被撤市的，所以自己当年的成功是假阳性。这就是新药研发的无间道。

任何研发程序都不可能100%准确，即假阳性和假阴性会永远存在。即使伯乐伯师傅也肯定有看走眼的时候。但在100%和0%之间还是有很大空间。我认为目前的研发机构普遍对假阳性过于恐惧，而对假阴性过于宽容。这对研发的效率非常不利。现在研发程序越来越复杂，谁都想为枪毙一个化合物做点贡献以显示自己部门的重要性。这个规则那个测试，谁都想帮你找出掩藏在人们内部的阶级敌人。理论上讲，越早失败，越低成本失败，损失越少。但物极必反，如果不想承担任何大于0的风险那只会淘汰所有化合物。历史上几乎所有首创药物都曾经九死一生。如果按今天的逻辑多半会成为体制的假阴性牺牲品。拿咱们自己的三氧化二砷和青蒿素来说，如果它们出现在今天的HTS，多数公司的先导物挑选人员会以多个理由把它们去掉，跟本不可能继续优化别说上市了。以前讲过的prozac，在那时的动物模型中无效，第一个二期临床都失败了。3代beta-阻断剂当时是禁用于心衰病人的，惠氏把它放进心衰的临床实验是有很大争议的。有人说他们是做纳粹式的人体试验。

为什么大家对假阳性这么恐惧而对假阴性则包容很多呢？原因其实很简单，假阳性很多而且容易发现而假阴性几乎无法被证实。如果你走进某大药厂的研发会议，大叫一声这个项目肯定不行，你有95%的可能是对的虽然你不知他们在说什么。就是说淘汰一个化合物犯错误的机会很小。但新药是如此珍贵，错过任何一个药物可能使公司错过一个几十年不遇的机会。而抓住一个机会会使公司甚至整个行业兴旺十几二十年。如果现在老年痴呆的几个首创药物有一二个能成功，整个制药工业都会受到积极的影响因为会有一些me-too。

如果你的数据帮助公司终止了一个化合物，公司会奖励你为公司避免了更大损失。如果你怀疑那是假阴性而继续推进，如果在临床出现问题（仍然可能是假阴性），会有很多人说他们早就告诉过你这个傻瓜这化合物问题这么明显你还执迷不悟。反过来，如果你错误地终止了一个化合物，这个错误几乎永远不会被发现。即使别的公司最后把同类药物做上市，他们也不可能用你们的化合物，你还可以说你们的化合物就是有问题。如果你不相信我的理论，你可以试试从大公司买他们失败的临床药物，你要是能买到算你能耐。不是没有，但很少。

于是乎大家齐呼“天下无马！”呜呼！其真无马邪？其真不知马也。

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