新药研发简介（十一）：有机合成在新药研发中的作用

60年代前，有机合成技术，分离纯化，结构鉴定条件和现在比那可谓天壤之别。不对称合成，尤其是非环系统的立体控制几乎没有，纯化以重结晶为主，核磁共振才刚刚普及，红外紫外还起很重要的作用。加上那时先导物的优化以整体动物的生理，行为变化为指导，需要药物量较大，而且动物实验本身也很贵，所以设计合成新化合物要非常谨慎。那个时期新药研发的核心是有机化学家和药理学家。

80年代后，有机合成有了突飞猛进的进步。不对称催化，过渡金属催化的偶联反应等新反应使大量分子结构的快速合成成为可能。合成起始原料的供应也有了长足的发展，很多以前需要自己做的化合物都可以买到。重结晶和低压蒸馏技术渐渐失传。2D NMR使复杂分子结构的解析成为日常工作。大量及其复杂的天然产物一个个被优雅地合成出来。人们相信只要有足够的资源，化学家可以合成任何化合物。筛选也从整体动物转移到细胞甚至纯化酶的水平，只要能合成毫克化合物即能得到一级数据（primary assay），所以药物研发对合成能力的依赖似乎有所下降，有机合成似乎成了可有可无的一门技术，好像随便学几年化学便可以胜任研发中的化学工作。这个理念成为大规模外包的一个理论基础，既然有机合成谁都能做，为什么不找最便宜的呢？

毋庸置疑，有机合成在研发的地位不如以前重要，但还远远没沦落成一个服务部门的程度。优秀的有机化学家还是能左右项目的进程，在现在这样残酷的竞争下，有机合成的技能可能决定一个药物上市的次序。对于某些疾病如癌症第二个上市的壁垒要远高于首创药物，所以有机合成依然是一门关键的手艺。

优秀的药物化学家能准确判断一个化合物能否在规定时间内合成出来，而不成熟的药物化学家则经常失手。一个错误是只盯着SAR趋势而忽略了合成困难。这个错误在新毕业的学生中很常见，不惜一切代价合成一个价值有限的复杂类似物，而一个简单的化合物可以回答大部分面临的SAR问题。另一个错误是错误判断一个合成的难度，比如忽略了某些限制反应的结构特征。常见的错误包括反应要求高能量的构象（如试图取代一个位阻很大的离去基如neopentyl位置）, 负离子中间体的临位有离去基，反应涉及高能量的过渡态（如反芳香），错误判断立体化学等。其它细节如设计不够灵巧，过多保护，脱保护，反复氧化还原，没有意识到潜在的反应活性等也会影响效率。还有不少纯粹是经验，也没什么理论基础，有些反应就是行有些就是不行。另一个极端是不敢做太难的化合物。有时项目卡壳了，明显只做简单修饰无法跨越下一个障碍，这时必须对结构有较大调整，这个时候合成技巧强的人明显作用更突出。由于SAR本身就很复杂，没有哪个化合物一定能解决当下的SAR难题而再细小的结构变化也可能导致大的性质改变，所以SAR价值和合成代价之间的checks and balances就非常微妙。好的药物化学家如同好的工匠，能利用手上有限的材料和工具快速有效地搭造一个有价值的工艺品而一般的药物化学家则可能在某些化合物上浪费过多时间而贻误战机。

现在一个令人忧虑的情况是学校里天然产物全合成项目很难拿到资助，象Phil Baran这样的顶尖高手都有资金短缺的问题。这很可能在未来10-20年产生一个药物化学代沟。全合成对人类的知识扩展的确作用有限，但从培训药物化学家的角度看，全合成是最有效的训练方法。如果你在学校没学好合成，在工作中几乎没有提高的机会因为大家每天讨论的几乎全是与合成不相干的其它困难。

有机合成在药物生产中的作用无人置疑，就不多讲了。

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