新药研发简介（十二）：了解药物作用机理在研发中的重要性

研发中经常会遇到体外活性好，PK也不错的药物在体内无效，或体外活性很弱或PK不好体内活性却很好的情况。如何处理这些问题涉及很多考虑因素，十分复杂。

新药研发好比小孩玩的拼图，只不过这个拼图要复杂很多，有很多缺失的部分。每个实验结果给你一个新piece，但任何一个实验（除非3期临床）能给你足够的信心判断这个拼图到底是不是你想药的。你必须有尽可能多的pieces。机理是这个拼图中一个非常主要的piece，必须认真对待。

体外活性好，PK好的药物在体内无效一般认为是靶标无效或模型不对。体外活性很弱或PK不好体内活性很好的情况非常容易勾引人犯错误。很多人认为，只要动物体内有活性，我为什么在乎机理呢？根本的原因是动物模型也是拼图的一部分，有时甚至不是重要的一块。比如很多不同机理的药物（如ghrelin, NPY, PYY, CCK1R, leptin等）在动物都有减肥作用但大部分在人无效。说明动物实验不能预测人的疾病。至少有1000多个失败的中风临床实验，这些药物也都是在动物模型有效的。造成这种结果的原因很多。一,很多疾病只有人有，如神经系统疾病；二，人和动物的蛋白表达或结构不一样。同一基因在动物和人的次序有很大差别是常见的；三，组织结构差异。比如大鼠的棕色脂肪比人多很多，所以beta-3激动剂在大鼠的减肥作用明显而在人无效；四，调控反馈机制不同。如statins诱导大鼠HMGCoAR的表达所以在大鼠无效，但在人体无此机制所以有效。反馈机制在药物研发中十分重要，例如多数降压药都诱导肾素分泌但肾素的分泌量不足以抵抗降压作用所以有净降压作用。很多机理诱导的反馈机制是可以抵消药物作用的。

如果遇到体外活性很弱或PK不好体内活性却很好的情况怎么办呢？这得看是什么情况。放弃的风险当然是有可能错一个新机理的药物，而且在机理搞清楚之前被人仿制的机会较小因为没人知道怎么继续优化。Clozapine就是这种情况，自71年上市无数公司试图找到更安全的类似物，但没有发现比它同时更安全，有效的药物。继续开发同样冒很大风险。首先，如果你的化合物是通过任何一个已经证明在人无效的机理（如上面提到的诸多减肥机理）你会白白浪费很多资源和时间。其次，如果出现副作用，你无法判断是机理不好还是化合物不好。第三，继续优化很困难因为体内活性是多因素造成的。构效关系十分复杂。最后，机理不明的药物临床实验十分麻烦，从病人的选择到疗效的监控都更复杂。

所以我的观点是体内活性只能作为拼图的一部分，除非它本身十分清楚或和其它数据组合起来有足够的说服力，一定要有机理的支持。去年dimebon的失败，虽说是个例但说明一定道理。此药除了一个二期临床（远远强于动物实验！）的数据人们对它的性质知之甚少。Pfizer花了7亿美元买了这个药，结果3期临床失败。这个例子说明新药研发的拼图十分复杂，一个piece，不管看起来多重要，都不一定能告诉你这个拼图是不是你想要的图案。一定要找到尽可能多的pieces，尤其是像作用机理这样的主要piece。

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