深不可测的天然产物

上一次讲到靶点为中心的还原主义似乎无法支撑制药工业的持续发展，今天讲一讲一个可能出路、就是利用天然产物。靶点驱动研发模式的基本假设是某个靶点功能失调导致疾病，任何能调控这个靶点功能的化合物、无论出身贵贱都可以参与成药考试。但事实证明，随机合成筛选化合物是个低效策略、DEL可以产生上十亿化合物库但目前仍无上市药物。可能的小分子化合物数量惊人，据估计分子量500以下的稳定化合物数量在10的60次方量级，尽管没人能估算这里面有多少能成药但普遍共识是完全随机筛选不现实。

专家认为这个广阔化学空间只有几个小岛是成药分子的居住地，大部分地区都是寸草不生的盐碱地。药物化学家很早就发现有些分子骨架可以稍加改造就能产生治疗不同疾病的药物、所谓的优势骨架（privileged scaffold），但多数骨架不会在任何筛选中给出阳性结果。另外有些骨架虽然可以在某些测试中表现出一定活性，但除了给你痛苦没什么其它作用、正好这类化合物的英文缩写可以凑成PAINS。诺贝尔奖得主James Black说过一句名言叫做“发现新药的最好办法是从老药开始”，不夸张地讲天然产物很可能是发现新药第二好的发现新药起点、是FIC新药的最优质来源。

天然产物对新药发现如此重要有其深刻的原因。我们常说从0到1创新是质的跳跃，从1到100是量的改进。与此类似从非生命到生命是0到1的跳跃，人与小鼠97%基因组是一样的。但人与最先进的机器人除了都能走几步类似外，内在结构完全不同。很多人类有的生命物质和生命过程低等生物也有，同一物种不同蛋白（药物的主要调控物质）是用少数蛋白域排列组合而成，所以影响某个物种某个生物过程的化合物比一个随机化合物更可能影响同一物种或者不同物种的另一个生物过程。人类很多疾病过程可能与自然界其它某个过程同构，可以用同样或类似物质调控。

如果这个假说成立，那么天然产物就提供了一个无可比拟的高起点。生态系统是个弱肉强食的残酷江湖，人类站在食物链的顶端很难体会低等生物面临的生存压力。多数生物不能通过语言沟通、不能主动捕食、甚至不能行动，天然产物（也叫次级代谢产物）对这些物种繁衍生息、抵御外敌起到决定性作用。所有今天还健在的物种都是严苛自然选择的胜利者，而帮助这些物种生存下来的天然产物都是高度优化化合物、都应该拿到一朵小红花。天然产物与一级代谢产物有一个重要区别，即前者目的是为调节宿主自己的功能、后者则是为干预宿主以外的某个敌对（如猎食者）或友好（如配偶）生命体功能。一级代谢产物如荷尔蒙可以通过释放组织控制活性范围，而天然产物必须要在受控生物体陌生的环境里完成任务、这一点与药物更类似。

没人知道多少人类疾病在自然界有对应的生物过程、也没人知道多少天然产物能成为药物，但是目前为止多数小分子药物来自天然产物提供的分子骨架很说明问题，NIH Newman教授研究发现尽管近30年天然产物研究快速萎缩但天然产物骨架对药物发现的影响没有实质性下降。生物药如单抗也可以说来自自然界、至少基本结构来自大自然，但抗体的工作场所是宿主本身、这一点与天然产物有本质区别。从直觉看，如果把分子结构复杂性比作身体健壮程度，阿司匹林、二甲双胍（分别来自乙酰水杨酸和山羊豆碱）在浩瀚的天然产物中就是两颗豆芽菜。如果这样化合物都能成为经久不衰的大药，那么数十万结构复杂得多的天然产物到底有什么深奥武功想象空间很大。

天然产物优势如此明显为何还要筛那么多合成化合物？一是有机化学深受天然产物影响，多数我们熟知的结构类型本来也是来自天然产物，当然也有苯并二氮卓这样极端例外。当年Leo Steinbach设计了一类非天然物质，结果化学反应没有按计划发生、而是意外得到这个非常高产的骨架。二是我们目前的筛选模式在早期通常无法展现天然产物的巨大优势，比如亲和力这样基本性质不需要你在自然界磨练几亿年也能做到。如同在十岁孩子里筛选未来球星，如果只看身高和块头那么梅西不会有优势。但你最后要看在高压比赛关键时刻的表现，这时候球商、耐压能力、意志品质等很难早期评价的性质就重要了。这一点与新药基本一致，优质药物要在同时患有多种疾病的复杂人群产生稳定的疗效和安全性。这些品质很难通过现有评价体系筛出，这也是新药失败率长期高居不下的主要原因。近些年筛选加了一些成药性限制、但影响有限。

所以最重要的是知道寻找某个疾病药物要找什么功能，实操层面要有足够筛选通量。因为天然产物很难获得，所以通常只能用测量亲和力的高通量筛选。细胞水平筛选要复杂一些，但通常只能用容易观测的终点如细胞杀伤。但如上所述这些简单任务并不是天然产物的长处，它们的主要优势是与生物体打交道的丰富经验。但体内筛通量很小，也与现在靶点为中心模式不匹配。另外一个限制因素是体内筛选化合物消耗很大，合成成本高。现在估计记录在案的天然产物有20-50万个，但多数没有被人工合成过、而天然来源也及其有限。大概十年前Martin Burke教授提出一个化学登月计划，准备用20年时间合成75%的已知天然产物。但现在合成化学已经严重边缘化，这个计划估计离月球可能还没有麻雀离的近。正在兴起的合成机器人和AI或许能加快这个过程，不过稍微复杂一点的结构还是需要大量人工干预。

基于天然产物的药物发现与老药新用在基础逻辑上很类似，但老药新用成功率却很低。新冠期间大量老药被用于开发治疗新冠，但成功的只有瑞德西韦和地塞米松。主要原因是任何模式的FIC研发成功率都很低，天然产物排除了一些不确定性但仍需跨越千山万水。看看那些成功药物走过的坎坷道路，唯一的感受就是我们肯定误杀了很多潜在药物。因为无论多成功的药物在成长过程中都有无数理由可以终止其开发，我们潦草的决策体系与成功药物需要排除障碍的难度和数量完全不匹配。另外老药新用要求一杆入洞、不能再做结构改造，而天然产物通常只是作为先导物来源、还是要继续优化的。

通过复杂测试如整体动物模型筛选有生物体作战经验的天然产物是一个突破现在靶点为中心模式局限的一个策略，亲和力作为第一层筛选注定会误伤优质化合物、别让千里马和其它马比谁更节省草料。这其实是现代研发体系出现之前的老策略，但现在我们产生有效数据的数量和从中提取有效信息的能力已经有了质的飞跃。靶点为中心模式让新药发现更可控、可理解，但也让我们付出了沉重的显性隐性代价、经常误导我们把宝贵资源浪费在没有深度潜力的化合物上。为物种生存立下汗马功劳的天然产物各个身怀绝技，应该受到制药业的充分利重视。

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