药物化学简单介绍

药化是一门无法在学校学到的手艺，真正的药物化学家都在工业界。希望这里能成为药化传道，授业，解惑的平台，提高中国新一代药物研发人员的技巧。我先简单介绍一下当今药物化学家的日常工作以抛砖引玉，希望大家参与讨论。

药物化学家的核心工作是通过设计合成新化合物把先导物变成临床药物。在当今HTS-靶点为中心的研发体制下，药物化学家需做如下工作：

1． Hits的评价。HTS一般筛出很多hits，首先要确证感兴趣化合物的结构和纯度。然后剔除化学活性物质如Michael受体，非特异hits（如很多形成aggregate的化合物在很多HTS中有活性，但几乎无法优化）等。多数公司要对hits进行计算处理，剔除RO5或RO3的违反者及一些其它过滤如3/75（clogP/tPSA）。药物化学家天然喜欢高活性物质，但高分子量的化合物一般活性也高，但药代性质偏差，所以配体效率也作为一个重要指标。有时会做一下热力学滴定，看看结合能的墒焓分布，以决定以后优化使用极性还是非极性集团。我个人认为分子骨架是最关键的因素因为如果骨架特征缺失，几乎无法在以后找回来。一般感兴趣化合物的稳定性，有时PK, 简单毒性也会测一下作为评价依据。

2． Hit-to-lead。此阶段目的是寻找可用于动物实验的化合物来证实项目假设。一般要求是活性较高，PK不错，这样在不太高剂量下目标组织的药物浓度应超过几倍EC50/IC50。选择性应较好，这样可保证看到的疗效来自目标靶点。如果骨架合适，一般是通过平行合成快速找到先导物。但很多时候需要对分子骨架进行改造，比较耗时，技术难度也大得多。此阶段合成技巧十分关键，因为错误地估计合成难度可大大影响效率。两个最常见的新手错误一是设计难度过大的结构而很简单的类似物可以回答大部分问题，从好的合成小组出来的学生尤其易犯这个毛病。二是不敢做难度大的化合物，所以改进步伐太慢。经验丰富的人则会把握好平衡。

3． 先导物优化。这是最核心的工作。这个阶段数据会成几何增加，需做非常复杂的分析和判断。此时合成技巧相对次要，对其他学科如生物，生理药理，毒理等等的了解，对其数据的产生，可靠程度，对整个项目的重要性的评价等是至关重要的。好的药物化学家知道哪些方面最需要优化，哪些缺点可以接受，不被数据波动影响判断力。一个人的综合素质十分关键。他要有钓鱼的耐心，杀手的冷静，知道自己有多少资源和解决手上问题需要多少资源。这一步需要整本书来解释。

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