新药研发简介系列（二）：药物的疗效和安全性

药物的疗效和安全性似乎是不言自明的，我妈就常说那药管不管用我自己吃的我还不知道。对于极少数疾病和极少数药物这可能是对的，但多数情况下事情要复杂的多。有些疾病是可以自愈的（如感冒），所以在好转时你即使服用无效药物病情也会稳定或好转；不少疾病的疗效须长时间观察才能得出结论，如心血管疾病的预防；另有一些疾病的空白效应很大，如抑郁，疼痛等，50-70%的病人不管吃什么药都有好转。更根本的问题是，目前的主要疾病药物无法逆转或治愈，只能在一定程度上缓解病情和减慢恶化的速度，这种情况下病人，甚至一般医生都无法准确判断一个药物是否有效。只有临床实验才能解决这样的问题。

几个星期前，英特尔的前CEO Andrew Grove在《科学》杂志上发表一篇评论，建议“药物在一期临床证明安全后就在真正的病人上使用，使用中医生把效果数据输入一个统一的大数据库中，这样可以知道药物在真实世界中的有效性”。这个建议让我想起多年前有人在BMJ上发表一篇文章讥笑随机对照临床实验（RCT），题目大概是“降落伞在自由下落时对死亡和创伤的作用”。两篇文章都假设疾病由单一机理产生，病人无个体差异，药物疗效十分显著。这和目前主要疾病的治疗情况可以说是几乎不沾边。实际的情况是每个疾病在分子水平都是多种疾病（如癌症），临床表现不尽相同，并发疾病可能截然相反（心衰可伴随高血压或低血压）；每个病人的代谢酶和靶点蛋白的表达程度不一，饮食，生活习惯，基因背景千差万别；病人的依从性，其它药物的服用数量也不尽相同。如果这还不够复杂的话，多数药物一般只有比较弱的效果，多数疾病的硬临床事件（如死亡）发生率并不高。在如此复杂的情况下，本来就不强的疗效和安全性信号很容易被埋在噪音里。现在的临床实验越来越大，越来越长。Merck的升HDL药物预计有36，000病人，历时3年才能准确定义该药的疗效和安全性。即使这样大的实验回答的问题还通常不如引进的多。2002年美国政府为解决高血压用药混乱的问题资助一个大型临床实验简称ALLHAT，到今天关于这个实验的各种争论还在继续。当然一个主要原因是最便宜的利尿药不光降压效果不逊于更贵的新药，甚至比昂贵的新药更有效地防止心力衰竭的发生率。

RCT起源于20世纪50年代，其中的一个主要倡导者叫Bill Silverman。50年代很多早产儿会失明。当时哥伦比亚大学生物系的一个教授生了一个早产儿（1.2公斤），在此之前此人流产6次，所以同事们都非常珍惜这个孩子。为了避免失明的厄运，Silverman教授决定用唯一的希望，一种叫ACTH的药物避免孩子的失明。使用了10个星期后，孩子的视力基本正常。Silverman又给他们医院的31个早产儿使用了ACTH，其中25名孩子视力正常，只有2名双目失明。而同时在附近另一家医院的7名早产儿有6人双目失明。Silverman没有立即推广这个疗法，而是在两个医院做了一个随机，双盲，对照的实验。实验结果发现用药组比对照组失明率还高。多年后才弄清是两个医院婴儿氧气箱的氧气量不同导致的失明率的不同。从那以后，循证医学（evidenced based medicine）成为定义药物疗效的权威手段。

近年来有人把循证医学更推进一步，叫science based medicine。其根据是即使RCT的结果也可能是假阳性，所以须有其它的科学证据支持。举个小例子。我问我10岁的女儿，过去3天每天我的闹钟一响，太阳就出来了，是不是我的闹钟把太阳叫起来的？她说不是。我又问，过去3天我一直感冒，今天吃了一片药就好了，是不是药治好了我的感冒。她说那当然。所以大家直觉都会对一个事情的可能性有个估计，但对于新药研发直觉是不够的，必须有科学证据。

总之，某些药物的疗效可以很容易观测。但对于多数主要疾病，目前新药研发的技术只能找到效果一般的药物，这时只有严格的RCT加上辅助的科学证据才能准确定义一个药的疗效和安全性。

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