新药研发简介系列（三）：战前准备

孙子兵法有云“知己知彼，百战不殆；不知彼而知己，一胜一负；不知彼，不知己，每战必殆”。无论军事，竞技，还是智力较量，战前准备十分重要。准备越充分，执行的压力越小。

开始一个药物研发项目之前，通常需要做大量的调研来估计该项目的可行性，一般大概分成四部分，既SWOT （优势，劣势，机会，风险）分析。我这里主要讲讲技术上有哪些方面需要考虑。成本，市场的估计同样关键但不在本文讨论之内。

技术上大概有两方面，即数据的数量和质量。

先说数量。一个项目需要在化学（包括专利情况），生物，药理等几方面的支持。化学方面，如果先导物已知，要考察它的成药性好坏，合成难易，有无毒性基团等。如果有一定构效关系，要看看构效关系是否过于陡峭以判断靶标蛋白是否能和多种化学类型结合。还要考察专利空间，有些靶点的专利空间不大，如蛋白激酶，需要考虑。生物方面，要考察调控一个生物途径对于目标疾病是否合理，同一条途径上的其它靶标是否有上市药物，该途径一旦被阻断是否有redundant生物途径维持其功能，阻断该途径是否会对细胞的生存造成威胁。还要研究靶标蛋白有无同源蛋白，其功能是什么，找到选择性配体的可能性，如果选择性不高有何后果，该蛋白是否在人和试验动物的表达一致，蛋白次序是否足够类似，结构是否已知以便药物设计，等等。药理方面，是否有足够强度，选择性，药代性质的化合物有动物疗效？如果没有，应该有蛋白剔除动物，或靶标抗体，反译核酸，siRNA等生物技术的数据。是否有功能或疗效的生物标记？该标记是否可以从试验动物转化到真实病人？实际的问题如能否建立生物筛选模型也必须考虑。

再说质量。前面文章讲到确定药物的疗效需要很严密的科学研究，判断靶标的可行性同样需要大量的科学数据。得到上面的那些数据后，首先要看它们是否一致；如果不一致，哪些数据更可靠。前几周罗氏发表一论文声称文献中60%的靶标生物数据他们无法重现。除了个别造假文章外，现在科技文献中还存在大量假阳性结果。据业内人士估计，《科学》，《自然》这样的顶尖杂志可能有50%以上的结果无法重复。2005年，斯坦福大学的Ioannidis在跟踪多个重大发现后得出结论现在大多数的发表数据是错误的。如何在文献中挑选出真正有价值的东西绝非易事。考虑到药物研发涉及上面提到的多学科数据，深刻的分析和准确的判断可以说是衡量一个团队技术水平一个关键指标。

分析项目可行性的确需要大量的知识和实战经验，而战机的把握也很重要。林彪曾说打仗要有七分胜率。胜率太小，风险太大；等更大的胜率则可能失去战机。目前新药研发的平均胜率约为~8%（从一期临床算）。如果从项目开始算，应该小于<1%。所以如果有一分胜率，就得调兵遣将了。

“知彼”固然十分重要，战略的另一个成分是“知己”。这个理论上容易但实际上人们通常会高估自己的实力，做出一些蚍蜉撼大树的决定。决策者做决定之前一定要参照业界历史数据，自己过去的胜率。不要假设如果你车轮的所有分子同时向前运动，你就明年不用买汽油了。

总之，全面，客观，冷静地分析项目的可行性和自己的战斗力是一个项目开始之前的必要工作。这个工作做的越好，你成功的机会就越大。

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