新药研发简介系列（五）：五规则（Rule Of 5，RO5）

药学界有些人有一点神笔马良情结，总梦想自己掌握一个简单的窍门就能把别人需要历尽千辛万苦才能解决的问题轻松搞定。90年代后期，经历了计算机辅助药物设计，组合化学等几个失望之后，魔力爱好者找到一个新目标。

1997年，辉瑞的Lipinsky分析了当时的二期临床以后药物的理化特征，得出一个非常自律，具体的结论：除了天然产物药物（主要是抗生素），如果一个化合物违反了下面四个规则中的两个将可能有水溶性或透膜性差的问题。这四个规则是：1.分子量>500; 2. cLogP>5; 3. 氢键供体>5；4. 氢键受体>10，简称五规则因为都和数字五有关。其理由是90%的药物都遵守至少其中的两个规则。我们知道任何反向(retrospective)的分析都不是很可靠因为很多因素没有控制, 比如那时候GPCR受体占了50%的药物靶点而这些受体的配体多是分子量很小的有机胺。另外，你不知道非药物的化合物是否也有90%或者更高比例遵守这些规则。我个人经验是97年的时候最多有20-30%制药工业合成供筛选的化合物违反两个以上的RO5，所以药物可能比普通群众长的更drug-like，但区别有限。虽然有这些逻辑上的缺陷，但这些规则的确和药物化学家的经验在一定程度上一致。最重要的是，Lipinsky只是说违背这些规则只有两个不良后果：水溶性或透膜性不理想。如果其它因素需要你违背RO5，Lipinsky从没说过永远不要合成违背RO5的化合物。

遗憾的是，这个重要的研究很快被传播地走了样。有些同志似乎发现了制药工业停滞不前的唯一原因：我们的化合物违背了RO5。马上就有人把符合RO5的化合物叫类药性（drug-like）化合物。做药的人都知道水溶性和透膜性只是一个药物需要跨过几十个障碍中的两个。把RO5遵守者叫drug-like和把一年级数学拿满分的学生叫Nobel Winner-like一样可笑，虽然90%的诺贝尔奖获得者可能小学一年级数学得了满分。多个研究表明药物比其先导物分子量更大，cLogP更高，难道先导物比药物更像药物，李鬼比李逵更像李逵？再说了，cLogP根本没有统一算法，不同算法能差两个单位。

不管怎样，RO5很快成了药物化学家必须考虑的设计因素。药物设计的新手学的第一课就是RO5，很多公司强烈限制合成违背RO5的新化合物，尽管自2001年起由于药代性质不好而失败的临床药物只占不到总数的10%。2008年销售前10名的小分子药物中，有两个违背了RO5，三个需要代谢活化成不可逆配体才起作用，还有一个是麦克尔受体。只有四个是良民百姓。随着制药工业不断进军非传统靶点（蛋白蛋白相互作用靶点如BCl，磷酸酶如PTP1B，高亲脂靶点如CETP）, 在违犯RO5的化合物中选择药物将不可避免。

RO5对新药研发起了多少积极或消极的作用估计永远也不会有明确结论。自1997年至今，虽然RO5的影响持续增长但新药的产出却几乎是直线下降。前一阵有人统计各公司专利化合物的理化性质，辉瑞的化合物遵守RO5的比例最高，但单位R&D投入做出的新药却最少。违背RO5最多是诺华，但其新药产出率是最高的。

前面讲过药物研发要面临非常复杂的情况，期望一个简单的规则就能大大增加你的胜率是不现实的，也违背了Lipinsky的初衷。前一阵礼来的总裁说过做药如同橄榄球比赛，要靠基本功，而不是投机取巧（trick plays）。爱迪生不是说过“成功是1%的灵感加上99%的血汗”，没有任何领域比药物研发更能验证这个真理。

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