新药研发简介（七）：Me-too药物

所有没能力做全新靶点药物而又不甘心做仿制药物的企业都知道me-too药物是个折中的选择，但做me-too药物研发也是有不少窍门的。本文将结合历史上成功的me-too药物和最近的一些常用策略来阐述一下me-too药物研发的技巧。

首先说明现在几乎所有的热门靶点都有多家企业参与竞争，冒同样风险，所以相差一，二年上市的非首创药物叫平行me-too，不在本文讨论范围内。我这里讲的是适合中国企业的纯me-too，即在首创药物已上市或接近上市时才开始的项目。

Me-too药物最大的好处，也是最广为人知的好处是它的低风险，但是低风险几乎永远是和低回报联系在一起的。Me-too药物研发的高手并不是一味回避风险才做me-too，而是发现了某个靶点的潜力并没有完全被开采，而用自己的药物扩大同类药物的用途。这种模式是带有较大风险的，但仍比全新靶点靠谱。

最理想的情况是首创药物没有优化好，比如活性没有最大化或药代不理想。这种情况现在已极少出现了，即使有，首创公司也会有自己的后备me-too。所以谁说把延长半衰期作为me-too卖点不是那人自己看走眼了，就是忽悠你。切合实际的机会有几种。一种情况是靶点的药理十分复杂，市场的吸收缓慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法。这时首创药物可能专利已过所以无人会继续投资深度开发。另一种情况是新的科学研究或临床数据表明老的靶点可能有新的用途或首创药物的某些缺陷可以有效地改善。

说到me-too不可能不讲利普陀。利普陀是第五个上市的的他汀类药物，但它成为历史上最成功的药物。它11月专利到期时甚至大众媒体都作为一新闻报道，可见其影响力。我记得利普陀的专利发表在1990年，那时首创药物lovastatin已上市3年，所以这是纯me-too。那么是什么使利普陀成为史上最强药物呢？不是它的IC50或成药性比lovastatin好多少（活性差不多，分子量还大一百多），而是辉瑞投入的8亿美元的临床实验。辉瑞做了三个很大的临床实验把适用人群扩大到几乎所有人，就差把利普陀放自来水里了。一个实验是TNT，表明即使LDL在正常值（当时）左右的人使用80mg利普陀也可以降低心梗（22%）和中风（25%）。其它二个一个叫CARDS，证明糖尿病人使用利普陀可降低心血管病风险，另一个叫ASCOT，证明高血压病人服用利普陀可以降低心血管病风险。所以有些人认为利普陀的成功纯粹是因为辉瑞的销售人员会卖是不正确的，当然辉瑞的销售的确是世界一流。

一类药物上市后可能在临床上发现新的用途，尤其是使用广泛的大药。但一般这时首创药物已专利过期，所以失去继续开发的价值。一个例子是King Pharmaceutical的ACE抑制剂Altace。Altace是第n个上市的ACE抑制剂。临床上早就发现所有ACE抑制剂除了降压还有心肌保护作用，但无人肯做实验证实。King Pharmaceutical 根据这个临床结果做了个风险很小的实验证明自己的ACE抑制剂Altace有心肌保护作用，由于这个新适应症，Altace的市场占有率从4%上升到15%。辉瑞的新药pregabalin和同类老药gabapentin结构几乎一模一样，但增加了fibromyalga这个新适应症（其实gabapentin效果应该一样，但没人会做了），现在已是40亿美元药物。

还有一些常见的策略，比如利用两个成熟靶点设计多靶点新药（如GSK的Tykerb）；增加极性基团消除中枢副作用；抗感染和抗癌药的耐药问题造就了多代同类药物；改进分布的前药如capecitabine等等。

当然最纯朴的me-too同样有市场，尤其是在价格还是主要因素的发展中国家。南韩的PDE5抑制剂Udenafil只是把伟哥的一个不重要的侧链（整个侧链才提供<1Kcal/mol的结合能）稍加改造, 但因其售价很低所以在南韩的市场占有率很高。

药物远比其它商品复杂，随着新知识的出现成熟的机理仍然有很大改进的空间。作为后来者你有两个优势：你比原创者知道的更多，你的专利比原创者更晚到期。只要你深入研究新研究进展对老产品带来的改进机会并愿意冒一定风险，me-too是一个非常有前景的研发模式。历史上最成功的药学家James Black曾说过”找新药最好的办法是从老药开始”，这话可不是随便说着玩的, 而是有其深刻内涵的。

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