我认识的免疫学家傅阳心教授

傅阳心教授在办公室

不得不承认我对免疫学是个大外行，作为外行听说过的免疫学家当然很有限，认识的就更少了。反之如果我都认识了显然就很出名，傅阳心教授就是这么一位。

傅阳心教授头衔很多，我知道的就有芝加哥大学医学院的讲席教授、芝加哥大学医学院附属医院的内科医生、中国科学院生物物理研究所的客座研究员、中组部特聘“千人计划”教授（2009年）、科技部和自然科学基金委的二审评审专家、《免疫学杂志》（Journal of Immunology）和《中国科学》的编辑，当然还有美中药源的理事。

我承认作为一个外行来评价傅教授的学术成就有点不公允，只能就最近几年读过而且记得的文章做一点总结：

（一）、傅教授课题组首次揭示树突状细胞（而不是之前公认的吞噬细胞）是抗CD-47抗体表现抗肿瘤疗效的驱动途径。

众所周知，免疫系统是人体的防御系统，负责检查并清除外来入侵的细菌、病毒等感染。肿瘤细胞之所以能逃脱机体免疫系统的清除，除了激活免疫哨卡（checkpoint）、降低细胞表面抗原的表达、改变肿瘤的免疫微环境之外，也因为在发展过程中肿瘤细胞不断积累、变异产生了许多“伪装者”—细胞表面表达了大量“别吃我”信号。其中跨膜蛋白CD-47就是当中关键的一种。事实上在多种临床前实验中，抗CD-47抗体对包括淋巴癌、膀胱癌、直肠癌、脑癌、乳腺癌、急性淋巴细胞白血病、和急性髓性白血病等多种肿瘤表现了显著的治疗效果。许多研究指出抗CD-47抗体通过巨噬细胞显示抗肿瘤疗效。但是傅教授发现，这些研究采用的动物模型（xenograft）使用了T细胞缺陷的小鼠，这样并不能反映适应性免疫（adaptive immunity）在抗CD-47抗体疗效中的作用。

傅教授课题组在8月31日《自然》子刊《Nature Medicine》上发表文章指出，为了避免人源肿瘤在免疫缺陷的动物模型中对评价免疫反应产生的偏差和误导，他们课题组采用小鼠同源肿瘤进行实验，结果发现抗CD-47单抗的抗肿瘤疗效不是通过吞噬细胞完成，或者说吞噬细胞的激活并不是抗CD-47单抗产生疗效的主要因素。抗CD-47抗体的治疗效果主要依赖树突状细胞。尽管吞噬细胞和树突状细胞一样也占有抗原，但主要是分解抗原而不是呈递到T细胞。抑制CD-47触发分泌免疫系统的活化剂—干扰素，从而诱发CD8高表达的T细胞。而树突状细胞诱导的STING信号传导通路（stimulator of interferon genes）是抗CD-47抗体表现疗效的关键。

这个研究发现的重要性不言而喻。傅教授课题组不仅证实了抗CD-47抗体的抗肿瘤作用同时需要固有免疫和适应性性免疫应答，更指出调节肿瘤微环境和个体化治疗的结合才是将来征服癌症的有效策略，在使用抗CD-47抗体之前给药一次化疗对肿瘤治疗更有效，为将来免疫疗法和化疗方案的临床设计提供前瞻性指导。

（二）、揭示诱导适应性免疫应答是放疗疗效的重要作用机制。

我们通常认为辐射打断肿瘤细胞的DNA是放疗表现疗效的主要作用机制。傅教授和合作者首次观察到，激活免疫系统其实在放疗中起着重要甚至是关键性的作用。他们团队通过一系列体外实验和小鼠模型阐明，树突状细胞是免疫系统的主力侦查部队，而STING又对激活针对放疗的免疫反应至关重要。在放疗过程中，断裂的DNA片段激活树突状细胞的病毒DNA传感器cGAS，进而接通STING，从而启动一系列生物化学信号导致生成免疫因子IFN-β。IFN-β增强了树突状细胞激活免疫系统杀伤T细胞（killing T-cell）清除肿瘤细胞的能力。实验还证实STING或IFN-β的激动剂都能明显提高肿瘤对放疗的敏感性，从而开启了靶向肿瘤的另一个研究方向。发现了肿瘤放疗可以诱导机体的适应性免疫应答，是肿瘤放疗的重要效应机制之一。相反，不适当的化疗方案可能抑制放疗诱导的适应性免疫应答，降低综合治疗效果，这些发现对肿瘤的临床治疗具有重要的指导意义。

（三）、首次发现LIGHT在肿瘤免疫治疗中的关键作用。

淋巴结是机体的最主要淋巴器官之一，也是产生抗原特异性免疫应答的区域。傅教授研究团队在世界上首次证实，TNF超家族分子LIGHT通过其受体淋巴毒素beta受体（LTbetaR），上调血管和淋巴管表达的粘附因子或趋化因子，从而导致炎症反应中淋巴细胞和树突状细胞从外周向引流淋巴结的迁移。这个发现揭示了炎症反应过程中细胞迁移和淋巴结重塑变化的新的分子机制，为进一步探索感染、肿瘤等病理过程中淋巴结的形态和结构变化及其在免疫应答中的作用奠定了理论基础。同时也使LIGHT成为抗肿瘤免疫疗法的重要分子靶点。

（四）、首次发现赫赛汀（Herceptin）治疗乳腺癌的最新免疫机制。

傅教授研究团队和中科院生物物理所的王盛典教授研究团队合作，第一次发现抗肿瘤重磅产品赫赛汀的抗癌疗效也依赖于人体的适应性免疫应答，对抗体肿瘤治疗的作用机制提出了新的假说。傅阳心、王盛典联合课题组通过动物实验模拟，赫赛汀可以消除正常小鼠的乳腺肿瘤，但对免疫缺陷的小鼠几乎没有反应。结果发现，赫赛汀首先诱导肿瘤细胞死亡，释放“危险”信号，进而激活人体的固有和适应性免疫应答，这些继发的免疫反应对最终控制和消除肿瘤起着决定性作用。这些发现也说明，在赫赛汀、化疗联合治疗过程中不适当的大剂量化疗也会杀伤免疫细胞，削弱赫赛汀抗肿瘤作用诱导的抗肿瘤免疫反应。如果化疗药物和赫赛汀同时或之后使用，虽然能协同杀伤原位肿瘤，但被该药物活化的免疫细胞可能被化疗药物杀伤，降低人体的抗肿瘤免疫记忆反应，增加肿瘤的复发。而在赫赛汀之前使用，在增加抗原位肿瘤作用的同时，不影响免疫记忆反应，不增加肿瘤的复发。这些发现为提高乳腺癌治疗效果、改善赫赛汀治疗方案提供了有力的理论依据和全新思路。

（五）、发明抗体—干扰素融合蛋白有望根治耐药肿瘤。

抗肿瘤靶向疗法是抗肿瘤的五大支柱疗法之一。然而多次使用比如单克隆抗体的靶向疗法之后，残存的肿瘤细胞大多产生对抗体的耐药性，使抗体药物抗肿瘤治疗面临挑战。傅教授课题组通过把抗体与I型干扰素相融合，设计出了新一代的以抗体为基础的免疫靶向制剂（Ab-IFNβ）。临床前研究发现，这种新型抗体—干扰素融合蛋白可以重新激活和链接肿瘤微环境内受抑制的固有免疫和适应性免疫机制，打破肿瘤免疫耐受状态。Ab-IFNβ直接靶向肿瘤微环境内的树突状细胞，通过增强抗原的交叉提呈来重新活化细胞毒性T淋巴细胞。此外，Ab-IFNβ还能诱导PD-L1信号通路的阻断，克服治疗获得性药物耐受，为根治抗体耐药肿瘤提供了新思路。

（六）、揭示免疫系统、肠道细菌、消化与肥胖的关系。

傅教授是在美国为数不多的既是科学家也是临床医生的华裔学者之一。我第一次意识到傅教授也是临床医生是在芝加哥WTTV电视上（视频）。电视专栏采访傅教授（医生）关于肠道菌群对控制儿童肥胖的作用。虽然早在50年前农民们就知道给牲畜服食抗生素能加速牲畜的体重增长，但是直到最近几年傅教授研究团队才发现，体重增加不仅需要热量超负荷，还需要肠道细菌和免疫反应之间的一种精细的、可调的、以及可传递的相互作用。这些研究发现不仅能催生一类新的治疗方案以此预防有害感染，甚至相关的疫苗和抗生素也有可能会加入到热量控制或减肥手术中成为调控体重增加的一条新途径。

傅教授祖籍福建泉州，在1982年从上海第一医科大学毕业后进入中国医学科学院和北京协和医院任住院医师，随后移居美国。在1990年获得美国迈阿密大学医学院微生物与免疫学博士。傅教授于1991至1993年在丹佛国立犹太人免疫与呼吸医学中心从事博士后研究，1994年至1998年在华盛顿大学医学院担任住院医生。从1998年至今一直在芝加哥大学病理学系任教，在2005年从助理教授罕见地直接升任教授（终身），在2014年被评为讲席教授。

傅阳心教授是国际上肿瘤免疫领域最杰出多产的科学家之一，发表了大量具有重要创新性的研究论文，成为芝加哥大学少数同时在临床和科研领域取得突出成绩的医生和科学家。傅教授团队最近五年仅在《自然，Nature》、《科学，Science》、《自然医学，Nature Medicine》、《自然免疫学，Nature Immunology》、Immunity等SCI影响因子大于15以上的顶尖学术杂志上发表的论文就有三十余篇，外加在JEM、JCI、Gastroenterology、《血液，Blood》、《美国科学院院报，PNAS》等影响因子在6-15之间的科学文章五十余篇。论文的总引用数超过17,000次（h-index75）。从2003年至今，傅教授被各种国际免疫学、肿瘤学相关学术会议以及大学和科研院所邀请作专题学术报告近百次。傅教授作为中国科学院客座教授、国家自然科学基金委的评审专家每年多次到中国作专题报告，承担和开展实验室和临床研究。

傅教授最近获得德克萨斯州的高级研究员奖（senior investigator award）并将“移师”德州大学西南医学中心，开始他的科研“第二春”。傅教授的“移情别恋”不仅是芝加哥大学的损失，也是美中药源的损失。虽然相信傅教授会继续为美中药源献计献策，象过去一样提供许多建设性的意见，但毕竟不能经常相聚。借此机会我代表美中药源全体同仁衷心祝愿傅教授科研之春常青，继续为免疫学尤其是抗肿瘤免疫疗法的发展，为人类最终治愈肿瘤再写新的篇章。

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