路人丙侃研发(之九) 发现先导物模式的变迁

2013年3月19日 | Filed under: 新药研发,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

先导物英文为lead compound，没有大家公认的准确定义，每个公司对先导物的质量要求各异。”Lead”原意为“线索”，但线索可大可小，有的线索很可靠，只要认真跟踪就可以找到目标。而有的线索则是虚无缥缈，没什么跟踪价值。优质先导物原则上讲应该定义为能够带领你找到上市药物的最初线索化合物。如何识别这样的化合物以及避免跟踪劣质先导物显然对项目的成败有重要影响。

不难想像，先导物和药物越接近越容易优化成药物。当然“接近”在这里包含的内容很多，包括一个药物的所有性质，不一定只是化学结构的相似。实际上一个微小的结构变化经常会导致非常大的性质变化，所以性质上的相似更重要。新药研发早期，一个先导物一般在临床已观察到一定疗效，比如第一代典型精神分裂药物来自抗组胺药物的意外疗效。这样的先导物优化起来相对容易，但是这类先导物数量太少。而且有时候临床疗效的意外发现不一定是药物造成的，很多其它因素可能造成患者病情的缓解，即假阳性观察频率较高。更重要的是你不能选择你关心疾病的先导物而只能被动等待，谁也不知下一个偶然发现是治哪个病的。

所以后来大家想能否更系统，更主动地发现先导物。当然这个策略一般出于伦理考虑不能拿人测试，但以前药物化学家自己测试自己合成化合物的现象十分普遍，自称两条腿的小鼠。我念书的时候系里有个很有名的天然产物化学家据他学生讲此公把他们组所有发现的天然产物都尝一点，最后死于一种罕见的癌症。但一般情况是用整体动物。比如历史上最大的一类药物，苯二氮䓬类药物，就是罗氏的传奇人物Leo Sternbach随机设计的（实际是目标产物反应中生成的副产物，算是随机设计，意外发现的。见The Benzodiazepine Story, J. Med. Chem.），后来发现在小鼠有镇静作用，成为后来诸多中枢药物的先导物。这类早期先导物的优势是在整体动物或人有药理效应，但缺点是优化太慢（动物实验消耗大量化合物和时间）。由于动物疗效涉及多个指标，构效关系不好分析。另外因为机理不清楚，适应症的选择比较困难，这个体制下个体化治疗是不可想象的。还有如果临床开发出现问题，难以反推问题的起因。比如如果二期临床无效不知是人群选择的不对，还是设计有问题，还是动物和人产生同一药理反应的靶标蛋白有区别。把后一个因素排除很重要，因为如果知道你药物在动物靶标蛋白的活性高而在人对应靶标的蛋白活性低你可以确定再怎么改进临床实验也无济于事，应该放弃这个药物。所以人们意识到知道药物的机理应该是个很大的优势。

分子生物学的出现使这个愿望成为可能。最早的尝试之一H2受体拮抗剂取得巨大的商业成功，造就了制药工业的第一个重磅药物甲氰咪呱，给这个模式提供了强有力的支持。James Black在80年代初写的一篇综述（好像叫Receptor pharmacology）中对这个新的研发模式充满了憧憬。纯化酶或受体活性容易测，消耗化合物很少，构效关系简单明了，所以深受药物化学家的喜爱，迅速成为先导物优化的主要工具。计算机辅助设计和结构生物学尤其适合这个单一活性为主的优化模式。组合化学和高通量筛选的兴起使大规模筛选成为可能，几乎任何蛋白都能找到一定活性的化合物，可做的项目扩大到以前根本无法想象的程度。人类基因组的破解更使大家坚信药物研发会成为高中生也做的事情。靶点多，化合物也多，只要高通量筛选把他们一配对，顶多再用计算机算一下，大家就等着数钱吧。

当然事情从来没这么简单。首先，靶点虽然很多，但其功能却是模糊的，尤其是当其功能受到药物调控时机体的反应基本无法预测。其次，仅仅有体外活性和有体内活性及人体疗效有很大区别。单是药物动力学性质一项就筛掉一大半体外活性化合物，后来的整个类药性运动都是为了解决这个问题。在试管里和在有正负反馈，血流养分供给，和生命动态平衡的体内活性差异比人们想象的要复杂的多。这类起始化合物质量和比传统的先导物差很多，整体性质优化难度显著增加（虽然任何一单一性质的优化容易很多）。所以，90年代后新药研发增加了一个步骤，叫hit-to-lead，就是先把筛选出的苗头化合物优化到传统先导物的水平，即药代较好，有一定体内活性，无大的安全性问题。这个看似不大的一步却涉及很多内容，现在为了保证新药的疗效，安全性，和开发路径的可控性，hit-to-lead和lead optimization的优化指标可以达到几十个。即使如此，>90%进入临床的药物以失败告终。

发现先导物从临床偶然发现，到整体动物活性，到体外纯化蛋白活性的变迁使新药研发的主动性和逻辑性逐渐增强，代价是先导物的质量逐渐下降。过去30年，用纯化蛋白高通量筛选是寻找先导物的主要手段。由于最近新药产出下降，这个寻找先导物的模式也受到一定质疑，首当其冲的是风投公司Aslepio Bioresearch的首席科学顾问，原勃林格殷格翰神经药理总监Frank Sams-Dodd。有关他的观点以后再讲。