路人丙侃研发(之八) 优质新靶点：新药发现的瓶颈

作者：路人丙

新药的发现过程复杂而漫长，涉及很多学科以及学术以外的因素，但是如果剥离所有技术细节，靶点的发现和确证是现在新药发现的瓶颈和核心。换言之，如果大家知道哪个靶点确实有用，目前的药物化学，药理，毒理，临床开发技术水平可以快速地发现，开发针对这个靶点的新药。反过来，如果这个瓶颈不解决，其它领域的改进只会起辅助作用，很多时候根本无用，就像泰坦尼克号下沉时重新摆设甲板上的座椅和它是否沉海没有关联一样。

当然这也不是绝对的。确实也存在好靶点找不到能在靶点组织达到足够浓度的活性化合物（尤其是中枢和细胞内靶点）或活性，选择性无法优化到成药水平的情况。90年代末，有一个非常热门的靶点叫PTP1B，几乎所有大药厂都有这个项目，但到今天也没有找到活性，选择性，和过膜性足够的药物分子。不少蛋白-蛋白相互作用的靶点也可列入所谓的“nondruggable”靶点之列。但一般来说如果找到合适靶点，中等以上的研发团队都可以找到相应的药物。像DPP4，我估计得有30-40个公司找到了可以进入临床开发的药物。有了好靶点，即使找不到可逆配体，也可能找到共价不可逆配体，找不到小分子药物也可能找到生物大分子配体。无法在蛋白水平调控还可能在RNA，基因水平调控。PCSK9是一个例子，虽然小分子药物不好找，但短短几年时间内已有多个公司找到大分子配体。赛诺菲的药物已经进入三期临床。辉瑞开发torcitrapib的时候为了解决其水溶性差的问题，专门买了一个特殊制剂公司。所谓只要路线对了头，没有馒头可以有馒头（知道这个典故的朋友估计不会太多）。

靶点的发现和确证是和新药的发现纠缠在一起的，有些时候寻找适应症或适应人群本身就是昂贵而漫长的过程。比如现在降低淀粉状蛋白药物还在摸索在疾病的哪个阶段，哪类病人，使用多长时间才能定义这个靶点是否对治疗阿尔茨海默症有帮助。当然也有像PCSK9这样大家公认，适应症明确的优质靶点。有些时候靶点的作用只有在高质量的配体被发现以后才能精确定义，所以因为没找到合适配体而放弃的靶点人们可能永远不会知道其价值。但幸运的时候靶点虽然在目标疾病无用却在意外的疾病中起作用，如伟哥的靶点PDE5。然而绝大多数的情况是，针对新靶点的高活性，选择性，合适药代性质的化合物对疾病毫无帮助或副作用太大。90-95%的临床药物无法上市，对于全新靶点和大众疾病（机理多样而病人病理不均匀），这个比例还要高。优质靶点的欠缺是现在新药研发效率低下的根本结症。

制药工业面对这个现实的唯一选择是重金投入寻找确证优质靶点，或在临床研究上加大投入，发现优质先导物（在病人有效而非在纯化酶有抑制活性的化合物，二者之间有巨大差别）。遗憾的是制药工业在这两个方面的投入都不够，但在许多其它领域却不断投入或变换策略希望能改善新药的产出。但是如果不拓宽靶点这个瓶颈，其它方面如药物化学怎么改也只能起边缘作用。如果以新药产出作为评价标准，很多改革的效果甚至基本是不可知的。比如是用天然产物还是组合化学，自己内部做还是外包到CRO。这些策略到底起了什么作用难以准确评价因为即使二者有差别也基本被靶点效应调平了，哪个公司选/赌对了靶点哪个公司发现的药物就多一点，其它因素作用微小。

一个绕开这个难题的办法是开发机理未知药物，但寻找高质量的临床先导物是一个同样艰难的任务。这个问题以后再讲。

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