要闻点评2013-3-5：从HDAC抑制剂Belinostat浅谈me-too药开发前景

作者：朱贵东

【新闻事件】：据全球电信3月5日报道，由Topotarget和Spectrum制药公司联合开发的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）羟肟酸类抑制剂Belinostat在一个代号为BELIEF的多中心、开放标签的临床实验中表现良好，和Spectrum的Folotyn（通用名：pralatrexate）或赛尔基因的Istodax（通用名：Romidepsin）相比，治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤疗效接近，客观应答率大致相同，达到预期实验观察终点。Topotarget和Spectrum准备在2013年中向美国FDA递交新药申报（NDA）。

【相关事实】：
• Belinostat（原先代号：PXD101）属羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，根据治疗复发性卵巢癌和T细胞淋巴癌的早期良好表现，在2010年被美国FDA授予快速评审地位。
• Belinostat由丹麦Curagen制药公司研发，在2005年转让给TopoTarget制药公司，而后TopoTarget又在2008年以二千六百万美元收购Belinostat的全部开发权。在2010年TopoTarget和Spectrum制药公司达成协议，共同开发Belinostat，其中TopoTarget负责百分之三十，Spectrum支付百分之七十的开发费用，Spectrum付给TopoTarget三千万美元头款，以及可能高达三亿二千万美元的里程碑付款。
• Folotyn（通用名：pralatrexate）是美国FDA在2009年批准的，治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的第一个新药。
• Istodax（通用名：Romidepsin）也属HDAC抑制剂，由赛尔基因研发，分别于2009年和2011年被FDA批准上市用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。
【药源解析】：除了基因变异，可逆性的表观遗传改变对肿瘤的形成和进展也起着重要作用。因此，针对表观遗传修饰功能相关的分子靶点逐渐演变为抗肿瘤领域的研究热点。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）通过对组蛋白和非组蛋白乙酰化过程的影响，在表观遗传调控方面起着极为重要的作用，越来越多的研究结果显示，HDAC抑制剂能诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤细胞转移等，尤其重要的是HDAC抑制剂表现更好的安全性。至今为止，已经有两个HDAC抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗晚期淋巴瘤，约20个化合物进入不同阶段的临床试验。

Belinostat属羟肟酸类广谱HDAC抑制剂，化学结构上和Zolinza（Vorinnostat）以及Panobinostat属同类化合物。Belinostat既可以采取静脉注射，也可以口服，是一个不错的me-too类HDAC抑制剂。根据今年1月24日旧金山淋巴癌论坛披露的早期结果来看，Belinostat作为单药使用疗效和Istodax以及Folotyn接近，治疗PTCL的客观应答率（ORR）在百分之二十左右。但是Belinostat的安全性相对较高，更适合用于联合用药。Belinostat正在进行多项临床实验，治疗PTCL、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、肝癌、和胸腺癌等。

和很多在研的Me-too类候选药相比Belinostat还是快的，如果在2014年顺利上市，和领先的同类新药只差4-5年。当然PTCL市场很小，属孤儿药，再加上未知的市场份额，能这个领域回收研发成本的希望不大，除非上市的HDAC抑制剂自身有很多诸如选择性、溶解度、生物利用度等弊病。

【未来影响】：Zolinza和Istodax的上市是表观遗传调控剂成为新型抗肿瘤手段的标致，也表示HDAC作为新型分子靶点的成功。Belinostat作为HDAC抑制剂类me-too药的代表，虽然有不俗的临床表现，但商业前景很不乐观。即使2014年得到FDA的首肯，Belinostat必须证明和同类药相比明显的优势才能保证其商业上的成功。尤其值得注意的是，很多me-too类候选药的优势是早期在体外或动物上评价的，而通常展现的区别转化到临床要打很大折扣。再加上监管部门的门槛越来越高，笔者以为me-too类新药研发的黄金时代已经不在，即使所谓的me-better能在临床前实验中表现一些特色，这些优势体现到临床的机会依然会很小，很难从现有市场分到相当的市场份额。所以，除了要表现明显的临床优势以外，最好避免和竞争对手“正面冲突”，开发不同的适应症或联合用药。Topotarget将在今年的ASCO年会上披露最新临床实验的详细结果，届时可以根据具体数据更好地预测Belinostat将来的商业表现。

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