要闻点评2013-1-25 小事件暗示大问题：赛尔基因Abraxane和吉西他滨联合用药有效延长晚期胰腺癌患者生存期

作者：朱贵东

【新闻事件】：这个星期三（2013年1月23日）福布斯分析家Mathew Herper详细地介绍了赛尔基因（Celgene）的Abraxane和吉西他滨联合用药的一个三期临床实验结果。在这个国际性、开发、随机的，注册有861位晚期胰腺癌患者，称之为MPACT的临床研究中，Abraxane/吉西他滨联合治疗组和吉西他滨单独用药组相比，患者生存期的中位数从6.7个月延长到8.5个月，具有明显统计学意义。患者的一年存活率提高了59%（35% vs. 22%, p=0.0002），两年存活率提高了一倍（9% vs. 4%, p=0.02）。Abraxane与吉西他滨联合治疗的安全性接近Abraxane在胰腺癌中的其他临床试验。自从1990年以来，全球制药公司一共组织了34个治疗晚期胰腺癌的晚期临床实验，这是第四个观察到明显疗效的结果，可见胰腺癌的治疗有多艰难。

【相关事实】：
• Abraxane是白蛋白结合型注射用紫杉醇，采用Abraxis Biosciences的NAB专利技术及独特的靶向转运机制制备，有利于药物在肿瘤组织内富集并发挥高效抗肿瘤作用。白蛋白结合型紫杉醇注射悬浮液不含有其它有机溶剂，而且白蛋白是人源性蛋白质，使用时更安全、方便，且在与常规紫杉类药物相比可短时间输注时间（30分钟）。

• Abraxane由华人企业家、慈善家和亿万富豪陈颂雄（Patrick Soon-Shiong Chan）发明。2010年陈颂雄以29亿美元的价格把他创建的Abraxis Biosciences公司以及Abraxane产权卖给了赛尔基因。除此之外，还有可能得到4亿美元的里程碑付款和2.5%的销售提成。陈颂雄是白手起家的医学博士，2012年福布斯估计其资产高达73亿美元。

• Abraxane于2005年1月在美国首先获准用于治疗联合化疗无效的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。除此之外在下列地区获准用于治疗转移性乳腺癌：欧洲、加拿大、俄罗斯、澳大利亚、新西兰、印度、日本、韩国、不丹、尼泊尔、阿联酋和中国。

• 2012年10月，美国FDA拓展了Abraxane的使用范围，批准和卡铂联用，治疗放疗或手术无法根治的，晚期或转移性非小细胞肺癌。这是Abraxane在美国获批的第二个适应症。一个多中心、随机的三期临床研究表明，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受每周Abraxane（100mg/m2）及每三周卡铂的治疗，或每三周接受紫杉醇（200mg/m2）及卡铂治疗以后，Abraxane组患者的总缓解率（33%）高于紫杉醇组（25％），有显著统计学意义。

• 2009年Abraxane在中国被SFDA批准用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。

【药源解析】：
Abraxane说白了就是紫杉醇的一个新剂型，和紫杉醇相比不仅展示了更好的药效，更表现了令人振奋的商业价值。2012年10月之前Abraxane仅仅被批准用作乳腺癌的二线用药，即使如此，2011年Abraxane的销售额高达3.9亿美元，自去年10月FDA批准Abraxane用作晚期非小细胞肺癌的一线用药以后，其销售额一定会急剧增长，如果今年的胰腺癌适应症申报成功，彭博社分析家认为单单这一项每年就能给赛尔基因带来20亿美元的收入。

昨天作者分析，西雅图基因的Adcetris是个体化治疗新药研发的典范，那么Abraxane的历程可以说是制剂开发的“Gold Standard”。首先紫杉醇是临床上广泛使用的抗肿瘤药物，但其贫乏的水溶性造成多年来制剂一直是个老大难，象传统的施贵宝配方含有高浓度的聚乙氧基蓖麻油（Cremophor-EL），因而可能导致过敏、神经病变等副作用；其次，Abraxane的开发有多重亮点：（一）仅仅使用人源性白蛋白，没用溶剂，表现其安全性；（二）和一般的白蛋白包容脂肪酸不同，这里的紫杉醇白蛋白助溶系统是采用纳米技术生产的，用白蛋白把紫杉醇分散成约130纳米大小的微球，可以用作注射悬浮液，这样有效地提高了药物/制剂的比例，是Abraxis Bioscience的独家专利技术；（三）因为纳米颗粒表面是白蛋白，有证据表明，Abraxane和白蛋白一样可以通过gp60和胞膜窖介导的胞吞转运，从而能在肿瘤组织内富集，实现靶向肿瘤的效果。

开发策略上，Abraxane和其它原研药的开发异曲同工，为了减少投资风险，先从相对容易被监管部门认可的二线用药切入，而后扩大适应症范围，比如，非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，是美国第一大癌症原因。晚期胰腺癌属于难治性癌症，生存率在所有类型癌症中最低。所有胰腺癌患者中，相对5年生存率为5.5%，是美国和全球排行第四大的癌症死因。Abraxane的扩展实验仍在继续，其它正在临床研究的有：胰腺癌、转移性黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌以及乳腺癌的扩展应用。

【未来影响】：
本站路人丙把武田Alogliptin的艰辛研发历程比作电影“活着”，也许接近“me-too”类新药研发不佳运气的代表。而Abraxane相反，可能是大部分，尤其是国内制药业追求的极致目标。作者从Abraxane的成功想和读者至少分享三点：（一）我们很多人都抱怨做生意真难，没有好的项目或切入点，其实“niche”还是很多的，更重要的是培训、发掘您寻找机会的慧眼。作者很佩服陈颂雄博士，尽管他也不是药学专家，但却能慧眼识珠（Abraxane）。（二）研发创新药无论从理论到过程都很性感，但其中有太多不确定因素，作者认为对于象Abraxane和Adcetris的开发，更多的是技术问题。喜欢赌博而又实力雄厚的公司可以尝试开创性的新药研发，相反就适当降低考验自己运气的机会，后者可能是更切合实际的选择。（三）几家欢乐几家愁，Abraxane是成功了，可包括NeoPharm的脂质体紫杉醇、Cell Therapeutics的紫杉醇前药Xyotax、Samyang的高聚脂质体紫杉醇Genexol-PM和Dabur Pharma的Nanoxel、Sonus制药公司的紫杉醇维生素E乳液Tocosol，以及Guiford制药公司的聚合物微球紫杉醇制剂都没有得到美国FDA的批准。所以，如果您想和一些业界专家讨论制药业的“niche”并咨询一些技术问题，一定要把美中药源考虑在内，随时联系我们。

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