Synthon生物制药公司的抗体药物偶联物（ADC）在临床前实验中显示积极疗效

作者：朱贵东

据Business Wire报道，荷兰生物制药公司Synthon Biopharmaceutical今天宣布，这个公司设计的一类叫作“抗体药物偶联物（ADC）”的新型抗肿瘤生物制剂在临床前实验中显示积极效果。ADC是把高活性的抗肿瘤药物通过化学方法连接到靶向肿瘤表面抗原的抗体而成，形成的偶联物不仅能选择性地靶向肿瘤细胞，而且在嵌入肿瘤细胞以后，可以释放高效的抗肿瘤药物。因为偶联物在血液中相对稳定，能有效地降低抗肿瘤药物本身对循环系统以及健康组织的毒性，是目前抗肿瘤领域的研究热点之一。

Synthon抗体药物偶联物（ADC）的制导部分采用靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的曲妥单抗（trastuzumab），效应分子是以duocarmycin为母核的前药。尽管Synthon制药公司还没有披露他们偶联物的具体化学结构，根据药源判断，其设计原理应该基于DNA小沟烷基化制剂duocarmycin的前药体系。如下图所示，duocarmycin是包括duocarmycin A（左首结构式），B1，B2，C1，C2，D，SA和CC-1065等一系列从链霉菌提取的天然产物的衍生物，这类化合物能特异性地识别DNA小沟，并有效地烷基化DNA碱基N3位的腺嘌呤，具有很高的抗癌活性。遗憾的是这类衍生物同样具有较高的毒性。Dale Boger及同事对这类天然产物做过大量研究，合成了多个类似物进行筛选活性高，毒性低的化合物以便用于临床，其中Adozelesin（右首化学结构式）、Blzelesin和Carzelesin已经在多项临床实验中评价。

duocarmycin前药体系的关键是以下化学转化。如下图所示， 前药duocarmycin（A）和其它ADC体系不同，duocarmycin衍生物是以被保护的形式（化合物A）存在，通过选用不同的保护基P还可以得到具有不同成药性的化学分（例如高水溶性）。保护基在肿瘤细胞内被裂解，比如氧、氮等富电子官能团从而按图所示，推动电子转移并致使氯原子脱离，形成一个含有三元环的生物活性分子（化合物C）。

Duocarmycin衍生物和抗体至少有三种连接模式：（一）左首的圆圈内的羟基（下图）采用水溶性的基团保护，duocarmycin通过右首的二肽健和抗体相连；（二）二肽连接子可以直接通过上图的X和药物连接，而其中的X既可以是氧原子，也可以是氮原子。遗憾的是还没有具体数据来头对头比较哪一种连接方式效果更理想。

如论如何，Synthon公司透露他们的偶联物在人类乳腺癌和非小细胞肺癌动物模型中显示惊人的药效，给药后导致动物肿瘤完全消失。不仅如此，这类化合物和其它ADC相比耐受性更好，治疗窗有望居同类之最。当然，目前报道的仅仅是动物结果，这个惊人的药效是否能转化到人体还有待考证。

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