路人丙侃研发：新药研发的未知与不可知因素

作者：路人丙

昨天要闻点评提到新药研发的未知与不可知因素，今天咱们展开谈谈这个问题因为正确处理这两类不确定因素对新药研发的成败是非常关键的。

未知和不可知是相对的。未知指只需要较少投入即能得到的知识，而不可知指需要非常多的投入才能得到的知识，指在一定条件限制下无法获取，并非完全不可知。二者在理论上无本质区别，但在资源有限的新药研发环境下有着重要区分。新药研发的核心是通过最少的投入发现安全有效的新药并避免使病人受伤害。如果资源无限，临床前研究都可以免了。所有化合物直接上三期，神农尝百草，每个实验结果都明确，无需判断。但实际这种做法两天就把公司搞破产了，当然FDA也不允许这么做。另一个极端是过度在临床前徘徊，试图挑选最佳产品开发，由于存在不可知因素，这个策略也会浪费很多资源和机会。

具体来讲，未知指尚未采集的数据，如活性，选择性，安全性（hERG, CYP)，耐受性等，只要肯花一定钱和时间，这些可以很快从未知变成已知。不可知指除非你做下一级，更昂贵的实验，再多的实验也无法得知的知识。如一个新药在某些病人如中枢神经系统疾病的疗效。由于动物模型很缺乏预测性，再多模型，再多剂量，再多动物组，重复无数次也无法准确预测病人疗效。在二期临床之前，这类药物的疗效属不可知的东西。正确处理二者的关系很复杂，很多时候判断是否做的正确本身就不可知。

一个错误是把不可知因素当作未知因素，这可能浪费开发者时间和金钱。比如现在流行花大量时间和金钱对项目进行所谓的＂去风险＂（de-risk)。当然有些情况这个策略是对的，但过犹不及，如果某些知识比如前面讲的中枢新药疗效必须得通过二期临床发现，应尽快进行这种所谓killer实验，即行还是不行就看这个实验的结果。现在临床前安全性测试多如牛毛，但准确性和特异性都很差，过多的de-risk会贻误战机和选择错误的开发药物。

另一个错误是把未知因素当作不可知因素，这可能浪费时机，做无谓牺牲。比如一个良好设计小的二期临床可以较准确地看出一个药的疗效，但如果你错误认为这种实验无法预测真正疗效，把这个未知当作不可知，则可能把一个只需要2000万，一年时间就枪毙的项目花1亿，三年时间枪毙。长期累计造成成本飙升。

更低级的错误是把未知和不可知都当作已知，那如同到两军交战的战场上做瑜伽，你不一定100%中枪，但 good luck。

这些原则说起来简单做起来难。一是这些判断本来就很复杂，很难。另外当你在一个项目投入很多时间和资源后，你判断的客观性会大打折扣。你打麻将第一把和最后一把，输钱和赢钱时面对同一副牌会有截然不同的打法，做药一个道理。不同的是打麻将你一个人说了算，做药可就复杂了。公司内部的政治争斗令本来已经十分复杂的决策变得更加扑朔迷离。

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