访谈：肿瘤免疫疗法

作者：佚名

【药源按】美国《科学》（Science）杂志在12月21日将“肿瘤免疫疗法”列为2013年最值得关注的六大科学领域领域之一。因此本站转载生物谷采访北京军区总医院中心实验科主任谭晓华教授的文章。

谭晓华：我国肿瘤免疫疗法发展迅速 规范化程度有待提高
我国肿瘤免疫疗法，特别是临床转化应用的普及程度应该算得上世界先进水平，这一点令国外的同行们都惊叹不已。这主要得益于我国有丰富的临床病例资源、相对灵活的应用方式以及一大批献身于肿瘤免疫疗法的科学家和医务工作者。
然而，我国这类治疗的规范化程度有待于提高，近年来许多医疗单位开展此类项目时出现重效益轻学术的趋势，甚至出现有条件上没有条件也上的现象。治疗不规范、随意扩大适应症和治疗范围等情况较为普遍，加上国家对该类治疗方法（主要指以细胞治疗为基础的免疫疗法）尚没有出台相应的规范、标准或指南，更助长了一些乱象的发生。

因此，我个人认为，在肿瘤免疫疗法领域，一方面国家卫生行政部门应尽早出台相应的规范，标准或指南，切实实施申报准入制度，以保证医疗单位开展此类项目时做到规范、有序和可控。另一方面，学术机构、科研院所和相关企业应加强本领域相关的基础和临床转化应用的研究，注重学术价值和科学意义，积极鼓励多学科、多中心的临床试验研究，强调原始创新、源头创新，加大对创新研究投入力度等。只有在我国发表高水平论文多了，拥有自主知识产权的原创性成果或产品多了，真正出现了具有世界级品牌的细胞或免疫疗法相关产品，我国才能算得上是真正的免疫疗法大国。

谭晓华：肿瘤免疫治疗对肿瘤选择性杀伤作用更强、毒副作用更小

与目前传统的治疗手段（主要是放、化疗和手术等）相比，肿瘤免疫治疗至少在以下两个方面具有优势：
(1)对肿瘤的选择性杀伤作用更强
免疫治疗在机制上是利用、调动或激活机体的免疫系统抗击肿瘤。正常人之所以不患肿瘤，一个重要的因素是健康人的免疫系统对肿瘤具有强有力的免疫监视作用，一旦发现机体存在惟患肿瘤的隐患（如各种原因造成细胞的突变），免疫系统即能将其清除；而易患肿瘤的人，其机体免疫系统常发生异常，不能对肿瘤起到免疫监视和免疫杀伤作用。免疫杀伤作用常只针对机体内性质发生了改变的细胞如肿瘤细胞[常有某种（些）肿瘤相关抗原的过表达]或与肿瘤细胞具有某些共性的细胞（如共同表达某种相同的肿瘤相关抗原，可能导致自身免疫性疾病），不会伤及无辜。因此，肿瘤免疫治疗的针对性更强，特异性更高。

（2）毒副作用更小
正是由于免疫治疗抗肿瘤机制的独特性，其在治疗过程中或后所造成的毒副作用远低于传统的放化疗。尽管理论上针对某些特定肿瘤相关抗原的特异性细胞免疫治疗和单克隆抗体靶向治疗有引起自身免疫性疾病的风险，但相关的临床试验研究和临床应用证实自身免疫性疾病的发生率很低，即便发生，也常较轻微并且可控。

癌症已取代心脑血管疾病成为人类健康的第一大杀手，而且发病率和病死率仍然呈现不断上升趋势。而免疫治疗被认为最有可能成为治愈肿瘤的方法。近年来，肿瘤免疫治疗领域产生了许多重大的事件，如2010年4月美国FDA批准了dendreon公司研发的世界上第一个癌症治疗性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）用于无症状或微小症状、去势抗性的转移性晚期前列腺癌的治疗；2011年3月又批准了易普利姆玛（ipilimumab）用于晚期转移性黑色素瘤的治疗，易普利姆玛是一种单克隆抗体靶向药物，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子，该分子对机体免疫系统发挥负调控作用，常会削弱机体免疫系统杀死癌细胞的能力。2011年诺贝尔生理学或医学奖分别授予了发现树突状细胞和天然免疫模式识别受体的三位科学家等，加上各种靶向针对不同分子的单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中已有十多年成熟和成功的经验，最近一期的美国《科学》（Science）杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一也就比较容易理解了。

谭晓华：抗体疗法是肿瘤免疫疗法中最璀璨的明珠

肿瘤免疫疗法的方式很多，目前没有统一的分类。根据其执行肿瘤杀伤作用的效应分子，可分为细胞疗法和抗体疗法，分别由免疫效应细胞（如T细胞、NK细胞等）和靶向针对肿瘤细胞或执行免疫调节功能的细胞上特定分子靶点的单克隆抗体执行效应功能。

抗体疗法是目前肿瘤靶向治疗中最受关注的领域，也是肿瘤免疫疗法中最璀璨的明珠，该疗法已在临床广泛应用十几年，有很成熟和成功的经验。临床上已有多种针对不同肿瘤的单克隆抗体制品，如靶向针对Her2阳性乳腺癌的赫赛汀(Herceptin)（曲妥珠单抗）、针对血管内皮细胞生长因子（VEGF）的阿瓦斯汀（Avastin）（贝伐单抗）、针对CD20阳性淋巴瘤的美罗华（Rituximab）（利妥昔单抗）等。抗体疗法的发展趋势除继续开发更多直接针对肿瘤表面相关分子的产品外，靶向针对执行免疫调节功能细胞的单克隆抗体研发也展现巨大的前景，此类单抗研发的标志性事件是美国FDA在2011年批准的易普利姆玛（ipilimumab）用于晚期转移性黑色素瘤的治疗，而另一类针对程序性死亡(PD)-1受体的单抗也在开展相关的临床试验研究，已有的临床研究结果表明多种晚期肿瘤对该单抗有较高的应答率，此结果已发表在今年一期的新英格兰杂志上。

谭晓华：如何有效地激发机体自身的肿瘤（抗原）特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫反应是热点

细胞疗法是目前免疫治疗研究的前沿热点，是一种非常个体化的肿瘤免疫治疗方式，常需要利用患者自身的免疫细胞，通过对自身的免疫细胞进行体外扩增、修饰或改造后再回输至患者体内，实现抗肿瘤的目的。目前研究最多的是如何有效地激发机体自身的肿瘤（抗原）特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫反应，这方面的策略包括树突状细胞瘤苗、体外扩增肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）进行过继免疫回输等等。这类免疫疗法属于适应性或获得性免疫（adaptive immune）范畴，即需要通过诱导或激发后才能产生，这种反应针对性很强，只针对特定的靶分子如肿瘤相关抗原，属于特异性免疫反应。另一种细胞疗法是体外扩增体内原本存在的免疫细胞如NK细胞或T 细胞等后进行过继免疫治疗，这些细胞在体内执行天然免疫（innate immune）功能，是机体免疫系统的第一道防线，但在机体惟患肿瘤后这些细胞的功能发生异常，目前可利用体外扩增的方式使其大量扩增和纠正其功能异常后再体内回输。
在细胞治疗方面，成熟的产品并不多，除Sipuleucel-T获得美国FDA批准应用于临床外，还有一些相关的肿瘤疫苗产品在某些国家获得批准得到应用或被许可酌情使用，如韩国的CreaVaxRCC，巴西的Hybricell，俄罗斯的OncoPhage，欧洲的OncoVax和BiovaxID，加拿大的Melacrine和古巴的CimaVax EGF等。但这些肿瘤细胞治疗产品在临床上应用所获得的询证医学证据远不及抗体产品，可能的原因是细胞产品对患者有很强的针对性，常需要个体化制备，要求的条件高；而且，细胞治疗的抗肿瘤机制常以细胞免疫为主，机制复杂，影响因素多，临床疗效评价手段匮乏等。然而，淋巴细胞介导的细胞免疫反应是抗肿瘤免疫最主要也是最重要的机制，深入探讨和研发细胞免疫治疗方法及相关产品应是今后该领域发展的重点。

谭晓华：挑战在于如何克服肿瘤的免疫耐受和免疫逃逸？

无论是细胞疗法还是抗体疗法，影响长期疗效的一个重要原因是所谓的免疫耐受和免疫逃逸。肿瘤本身是很“聪明”的细胞，能通过各种免疫耐受或逃逸机制阻止机体免疫系统对其进行攻击和杀伤，肿瘤本身可产生许多免疫抑制性分子，如TGF- 、IL-10和VEGF等，能塑型（shape）免疫系统，诱导产生多种免疫抑制调节细胞，如CD25+FoxP3+ 调节性T细胞（Treg），髓系来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 等，导致多种免疫调节抑制分子的过表达，如CTLA-4、FoxP3和PD-1等，诱导免疫表位漂移（epitope drift）和变种（varieties）等等，特别是肿瘤局部形成的免疫抑制微环境成为各种肿瘤免疫治疗发挥有效作用的一道天然屏障和防火墙，致使回输至体内的效应细胞无法进入肿瘤局部发挥效应，即便进入，也有可能被再次“教育”而丧失功能等。

目前临床是并没有十分行之有效的策略应对肿瘤的免疫逃逸，必须采取综合应对措施，如放化疗可能对肿瘤局部免疫抑制微环境有破坏作用，免疫治疗联合放化疗可显著增强抗肿瘤效果。开发更多的靶向针对调节分子或细胞的小分子药物、单克隆抗体等，可能有助于在克服免疫耐受或免疫逃逸方面发挥积极的作用。

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