要闻点评2013-1-3 Biogen治疗ALS实验药物dexpramipexole 三期临床实验完败

作者：路人丙

【新闻事件】：Biogen Idec今天宣布其治疗amyotrophic lateral sclerosis （ALS）的实验药物dexpramipexole 在一个三期临床实验中没有显示任何疗效。这个药物在二期临床表现尚好，高剂量组比安慰剂减慢35%疾病恶化速度并有量效关系变化（即低剂量低疗效，高剂量高疗效），但勉强达到统计学显著。此前有46%的分析家估计这个三期临床会有正结果并预计该产品会有3-10亿美元的年销售。

【相关事实】：
ALS也称Lou Gehrig氏病，因为30年代美国纽约洋基棒球队著名选手Lou Gehrig死于这个病。该病的临床表现为神经细胞坏死导致肌肉萎缩最后导致呼吸衰竭。

Dexpramipexole 最早是由弗吉尼亚大学的一个教授发现，后由一个叫Knopp的小公司开发至临床。因Biogen的神经疾病部门负责人曾是一名熟悉ALS的医生，所以收购了这个产品。

现在只有一个治疗ALS的药物，赛诺菲的Rilutek，但疗效一般，只有5000万美元的年销售。

【药源解析】：ALS的发病机理未知，而且只有10%和遗传有关，所以这个病的新药开发很难。Rilutek做过4个比较可靠的临床，Cochrane估计100毫克剂量的Rilutek可以延长2-3个月生存期（但对肌肉功能无改善，而dexpramipexole在二期临床中显示可以改善肌肉功能），对于2-5年的预后生存来说这个疗效应该说是有临床意义的。Dexpramipexole和Rilutek是结构类似物，均为氨基噻唑衍生物，而且dexpramipexole的二期临床显示了剂量相关的疗效，但今天公布的这个实验是彻底的失败。所有一级，二级终点均无效（包括肌肉功能和生存率），所有亚组（subgroup）也都无疗效信号。今天这个结果多少有点意外，不知是否有过多的重症病人参与淹没了本来就不强的疗效信号。

【未来影响】：每次发生这种三期临床失败的事件，当然投资者都会很沮丧，但患者遭受的打击更大。ALS是个非常严重的疾病，诊断后生存期只有2-5年。世界上有万分之0.5的人有ALS，美国有3万病人，并不是因为发病率低而是因为死亡率高，所以潜在市场很大。ALS病理未知，dexpramipexole号称能改善线粒体功能（原来著名的阿尔茨海默药物dimebon也号称能改善线粒体功能，后三期临床失败），但改善线粒体功能和ALS并无确切关联，这个所谓机理只是小生物制药公司包装产品的一个手段。真正使Biogen敢于投资这个临床研究的原因应该是其类似物Rilutek的疗效和dexpramipexole自己二期临床的疗效信号，虽然二者都不是很强。但是今天的结果表明象三期临床这样重要的投入需要建立在对疾病和药物本身更深入全面的了解之上，先结婚后恋爱的模式风险太大。当机理未知药物治疗病理未知疾病时，需要有非常强有力的二期临床疗效信号，否则三期临床就成了赌博。这个概念会在以后的新药开发中不断得到强化。

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