药源周讯 （2012.12.17-2012.12.21）

12-17-2012

制药业进入青黄不接时期，美国处方药物销售下跌3.6%。

【新闻事件】：专家预测至今年年底，美国处方药物销售将比去年下降3.6%。在未来的几年内，品牌药销售将平均每年下滑 2.6%。今年是专利悬崖的最惨痛的一年，多个历史上最成功的重磅药物在过去几个月内专利过期，严重影响今年品牌药的总销售。比如辉瑞的利普陀，阿斯利康的Seroquel, 礼来的Zyprexa, 赛诺菲和施贵宝的波力维，和默克的Singulair。上述药物年销售均在几十亿美元，它们同时牺牲对创新药物公司打击惨重。受此影响，预计创新药物公司将继续萎缩，至2017年估计制药工业平均每年会裁员1%。

【相关事实】：

美国是世界第一药物市场，约占整个世界市场的50%。处方药物多年保持两位数增长，但自2006年后增长放缓，2008年经济危机后已有几年萎缩（除2009年）。

制药业2012年专利过期损失销售高达330亿美元，到2018年累计损失可达2900亿美元。从另一个角度看这个数据，消费者将节省大笔药物开支。

品牌药销售下降伴随仿制药的增长，1984年仿制药只占美国药物市场的18.4%，2009年这个比例升至74.5%。

【药源解析】：药源前几天刚报道了今年FDA已批准了35个新分子实体药物的消息。这个数字大大超过历史平均值，为什么有了这么多新产品总销售还下跌呢？一是这些新产品需要一些时间占领市场，更重要是这些药物多数是生物制药公司开发的一些专科药物，即使峰值销量也无法弥补治疗常见病，慢性病的所谓重磅产品的专利过期损失。今天还有人在拿今年上市的新药多是小公司发现的这件事说事，作为大药厂创新力不足的证据。大药厂的确有不足的地方，但是一个关键原因是大药厂如果想保持增长开发一些小产品根本于事无补。大药厂还在赌大疾病如阿尔茨海默药物如淀粉状蛋白抗体，BACE抑制剂；降LDL药物如PCSK9抑制剂；升HDL药物如CETP抑制剂等等。制药工业的销售主要是大药厂驱动，而大药厂寻找大产品的这种模式决定了其峰谷周期性。制药工业现在正处在上批明星药物老化和下批新星成长起来青黄不接的低谷时期。

【未来影响】：制药工业在2001年以前一直是利润率最高的行业，现在依然是最盈利的行业之一。制药工业有连续多年的超过10%增长率的业绩，但现在全球医药市场已接近10000亿美元，持续增长这样一个庞大的工业难度非常大。世界的消费能力是有限的，2011年世界的总GDP是70万亿美元，如果制药业持续两位数增长很快全世界的财富就都在制药工业手里，再也没人有钱买他们的产品了。最近几年的专利悬崖其实释放了很多购买力，加上全球人口持续老化（65岁以上是增长最快的人群）及发展中国家的购买力的增加使制药工业有不小增长空间，但制药工业必须找到更好更大的产品为这些购买力寻找去处。很多人质疑所谓的重磅药物模式，但是这个模式过去的成功和其对维持一个大药厂，大工业增长的威力令药源相信这个模式会长期存在。大赌赌输了当然更痛苦，但是靠多个小产品无法维持像制药工业这样一个大产业的增长。放弃重磅药物模式不是正确的选择，真正的出路是更有效的执行这个模式，同时接受这个模式的周期性特点。不能赢得起，输不起。

12-18-2012

默克与GE联手开发阿尔茨海默药物

【新闻事件】：今天默克宣布将使用GE的Flutemetamol作为开发BACE抑制剂MK-8931正在进行的II/III临床实验的机理生物标记，淀粉状蛋白的检测手段。Flutemetamol尚未上市，但在3期临床实验中检测淀粉状蛋白的灵敏度达到86%，特异性达到92%。Flutemetamol将用于临床实验病人的选择和，如果MK-8931上市，作为该药的伴随诊断试剂。Flutemetamol是一18F标记的2-氟葡萄糖，是PET显像技术中常用的同位素标记物。

【相关事实】：

18F的半衰期大概是2小时，所以用18F标记的PET同位素标记物必须用快速的有机反应在实验之前马上做。检测淀粉状蛋白最常用的同位素标记是11C标记的“彼斯堡化合物B”，但11C的半衰期更短，只有20分钟。不仅化学反应要快，连同位素本身必须现场激活，很不方便。

阿尔茨海默症是目前新药新药研发最热门的领域，也是最复杂的疾病之一。但这个疾病很大，仅美国一个市场，2050年阿尔茨海默症的花费即可达到6000-10000亿美元。

阿尔茨海默症的核心假设是淀粉状蛋白假说，即淀粉状蛋白，尤其是一个特别的42肽蛋白，Ab42的蓄积引起一系列反应导致神经细胞坏死引起该疾病。

MK-8931的II/III期临床实验这个月刚开始启动。

【药源解析】：虽然多数认知功能退化是由阿尔茨海默症引起，但准确诊断阿尔茨海默症很难，现在只有对患者死后的病理检测才能准确诊断。这为阿尔茨海默症的临床实验引人很多噪音，因为如果入选病人不全是阿尔茨海默症患者则疗效信号会减弱。有人将误诊列为已经失败的诸多阿尔茨海默症药物临床实验的原因之一。准确的诊断在以后药物的使用中也会很重要，避免其它认知功能退化患者乱用无效药物。随着越来越多的药物被发现，新药的相对疗效信号越来越小。另外现在一些主要疾病的病理纷杂，很难有药物能对多数病人有效。在此双重因素影响下，临床实验必须细化病人才能得到药监部门和支付机构要求的疗效，安全性信号。新药的开发同时伴随诊断试剂的开发似乎要成为一个趋势。辉瑞的ALK抑制剂Xalkori(crizotinib，克里唑替尼)是个典型例子。

【未来影响】：生物标记除了能选择病因相同或类似的病人之外在新药研发中还有其它用途。一个用途是如果生物标记能比疗效更快，更早地测定，制药公司可以快速评价一个治疗策略是否可行。比如血糖可以作为糖尿病并发症，血脂可以作为心脏病的生物标记。一个新药如果能降糖，降血脂则有较大可能对临床事件有帮助，而直接做观测临床事件的实验非常昂贵，耗时。另一个用途就是在复杂疾病药物开发，尤其是首创药物的开发中，生物标记的改变可以作为估计药物是否有效地调控了目标机理。比如一个淀粉状蛋白抗体在预计剂量下没有降低淀粉状蛋白浓度，那继续花大价钱做临床事件的临床实验则缺乏根据，属于右倾机会主义。这类所谓机理型生物标记（有别于血脂那种功能型生物标记）在近年来的新药开发中越来越重要。一个项目如果没有相应的机理型生物标记会被认为是盲人骑瞎马，风险极大。今天的这则新闻只是这个大趋势的一个小缩影，以后类似事件只会越来越多。

12-19-2012

Amicus和葛兰素治疗Fabry病药物Amigal三期临床失败，股票暴跌50%

【新闻事件】：今天Amicus和葛兰素治疗宣布其治疗Fabry病的口服药物Amigal (migalastat)在第一个三期临床实验中未能统计性显著改善本实验的一级终点，导致Amicus股票被拦腰斩断，损失惨重。葛兰素已支付Amicus了7800万美元，获得Amigal美国以外的经营权。这两个公司还在进行另外一个使用这个药物的三期临床实验，比较Amigal和目前标准疗法（酶替换疗法）的优劣。这个实验将在2014年揭晓。

【相关事实】：

Fabry病是一罕见的遗传疾病，由于一种叫alpha-Gal A酶的缺失导致其底物如GL-3在组织，尤其是肾脏的蓄积。这些底物的蓄积可导致疼痛，肾衰竭，和心血管事件。估计全球有5000-10000病人，但有人怀疑很多患者尚未被正确诊断，所以潜在市场可能大于上面估计。

现在已知约有7000种罕见病，但只有350个批准药物。

目前单价最高的药物多为罕见病药物。最高的是亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）的单克隆抗体Soliris，高达四十余万美元/年。

【药源解析】：罕见病长时间以来属于被制药工业遗忘的角落，但近年很多大公司渐渐向这个方向靠拢。这里有几个原因。一是罕见病虽然病人不多，但并不代表不挣钱。由于罕见病药物价格都很高，不少罕见病药物成了重磅药物。被塞诺非收购的Genzyme就是靠罕见病药物起家的。二是罕见病一般机理比较明确，病理较单一，不像阿尔茨海默症这样的大病，虽然临床表现都一样，但分子水平可能是很多疾病，所以开发罕见病新药比大众病药物相对要容易。第三，罕见病可以作为进入市场的敲门砖，为以后向更大疾病扩大适应症做准备。诺华的慢性白血病（CML）药物格列威是个例子，上市时只用于CML，后来扩大到其它适应症，成为65亿美元的大药。第四，有利于改变大药厂向钱看的负面形象。

【未来影响】：罕见病历史上是小公司的领地，属于小投入，小回报的运作模式。但由于上面提到的各种原因，大药厂正迅速向这个领域进军，尤其是作为快速进入市场的手段。2005年诺华研发总监Mark Fisherman提出一个新的药物研发理念，叫生物路径为中心的研发模式。其观点是很多常见病和罕见病可能是由于同一生物信号路径障碍导致，所以如果能通过罕见病找到调控该路径的药物，以后可以可靠地增加常见病新适应症。Genzyme商业模式的成功显然使整个制药工业重新评价罕见药的价值。由于很多常见病已有不少药物，使寻找更有效新药的成本不断上升，因为为寻找日益缩小的疗效信号必须用更大，更长，更贵的临床实验。而罕见病很多没有任何治疗药物，所以只要和空白对比有效即可，相对容易。另外，由于近些年常见病的大型临床实验过于惊心动魄，很多投资者对所谓的重磅药物模式有些怀疑而转向相对安全的罕见病领域。综上所述，罕见病药物会成为一个越来越受制药工业关注的领域。

12-20-2012

FDA专家组5票赞成，8票反对不支持Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲劳综合症药物Ampligen

【新闻事件】：今天FDA专家组以5票赞成，8票反对否决了Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲劳综合症药物（CFS）Ampligen（Rintatolimod）。主要原因是其临床实验人数不够，疗效也不明显，而且只有一个剂量（400毫克），所以无法看到量效关系。本实验共有234人参加，用药组比安慰剂组病人在跑步机上多跑21%，但勉强通过统计学显著实验。即使这个结果还是在用值得商榷的办法去掉很多所谓“例外病人”之后得到的，所以业界人士以及FDA在本次会议之前已经对这个药物是否能通过专家组评审持悲观态度。

【相关事实】：

Ampligen是一双螺旋RNA药物，与免疫细胞表面的Toll-like 受体亚型3结合诱导免疫反应，杀死引起CFS的病毒。

CFS常伴有疼痛，抑郁等更常见疾病为并发症。

美国每年在治疗CFS的花费约90亿美元，和治疗传染病的花费（100亿美元）类似。现在标准疗法包括行为疗法，理疗，和抗抑郁药物。

【药源解析】：由于缺乏治疗CFS的有效药物和CFS的严重性，投资者一度对Ampligen报有很大期望。但这个关键的三期临床实验有几个主要弱点。一是挑选病人过程不够科学，使数据看起来比实际效果要好。另一个是用药组和安慰剂组的性别比例不平衡，安慰剂组有78%妇女，而用药组只有68%妇女，而妇女CFS的发病率高于男子并更容易有其它并发症。即使在这种和真实世界药物使用很不一致的情况下，Ampligen的疗效和实验噪音才勉强分开，所以被拒不算意外。另外FDA已经在2009年拒绝过一次Ampligen的上市申请并警告Hemispherx Biopharma必须再做一个6个月，大于300人的临床实验才能显示可靠疗效，但Hemispherx并没有做这个实验。Ampligen机理不是很清楚，因为涉及免疫激活所以理论上可能有很多安全隐患。今年11月，FDA专家组拒绝了Dynavax的一个乙肝疫苗（其中一个组分是和Ampligen类似免疫激活药物），主要对其安全性有顾虑。综合以上多种原因，多数投资者认为Ampligen翻盘机会很小。

【未来影响】：Ampligen是60年代合成的，临床实验80年代就开始了。CFS是个很大的市场空白，所以这是个很好的适应症。但Ampligen的机理不是很清楚，尤其对于这种增强免疫反应（指真正增强免疫反应，不是很多保健品所号称的增强免疫反应）的药物，如果对机理的理解不达到足够的深度，很难找到准确的临床应用因为稍有闪失即可引起严重副作用。有迹象表明Ampligen可能对部分人群会很有效，但如何找到这个人群不会很简单，而且这个人群是否大到值得上市一个新药的程度也有待研究。首创药物的研发永远需要历尽千难万险，今天的消息使Hemispherx股票比一周前比已下跌近50%。Ampligen找到合适临床用途的前景日渐渺茫。

12-21-2012

澳大利亚药监部门考虑停止使用勃林格殷格翰公司的抗凝药物Pradaxa

【新闻事件】：去年11月，澳大利亚药监部门批准了勃林格殷格翰公司的抗凝药物Pradaxa，但今天宣布将考虑是否停止该药的使用。这个决定的一个主要诱因是在欧洲进行的一个叫RE-ALIGN的临床实验这发现在使用机械心脏瓣膜的患者中，服用Pradaxa比服用华法林心血管事件增加因为在机械瓣膜形成血栓频率增加，同时发现出血事件Pradaxa组也比华法林组高。该临床实验因此被提前终止。FDA本周警告医生不要给机械心脏瓣膜患者使用Pradaxa。其它原因也参与促成澳大利亚的这个决定，包括临床实验和真实世界的区别和该药在高龄患者的出血风险。勃林格殷格翰可以在明年3月陈述自己的理由。

【相关事实】：

直到2006年ximelagatran上市（后撤市）华法林类药物是过去50-60年唯一的口服抗凝药物。肝素须注射使用，所以只限于医院，并只能短期使用（<2 周）

2008年，近75%的抗凝血市场由低分子量肝素占据。一方面由于肝素仿制药的侵蚀，另一方面由于新药的方便使用，2014年预计凝血酶和Xa因子抑制剂市场占有率将升至60%。

凝血酶和Xa因子抑制剂尚无解药但华发林可用血浆或维生素K解毒

【药源解析】：今年11月FDA曾宣布Pradaxa不比华法林出血事件多，一度令投资者看好Pradaxa，但很快有人提出FDA的分析可能有缺陷。这些新型口服抗凝药和华法林比还有一个弱点，即没有解药能立刻停止出血而华法林可用维生素K作为解药。华法林已用了50多年，疗效十分确定。虽然使用不方便，但临床医生已经对其使用十分熟悉。这些新型抗凝药虽然理论上有不少优势，但需要昂贵的临床实验证明，而且还有很多隐患尚未被发现，价格也远高于华法林，所以到底能从华发林手中抢走多少市场尚不明确。

【未来影响】：虽然Pradaxa已销售过10亿美元，但其前景尚存一些变数，尤其是辉瑞和施贵宝的Eliquis(Apixaban)如果在美国上市后可能带来的挑战。虽然整个针对凝血因子的这类药都有上面提到的难题，Pradaxa似乎日子更难一点。Pradaxa已经是不良反应报道最多的药物，最近的这个实验令人更担心其安全性。这些新药在现在各国政府削减开支的大环境下欲完全取代华法林需要很多过硬的数据。这些实验一是十分昂贵，为利润空间增加压力，二是有失败风险，可能排除这些产品在某个人群或适应症的使用，严重的话甚至可以导致撤市如默克Vioxx的遭遇。就目前已有数据看，辉瑞和施贵宝的Eliquis似乎最有可能成为口服抗凝市场的领头羊。阿斯利康花20几亿美元开发的抗血小板聚集药物Brilinta已被列为最失败的10大新药之一，这些抗凝血新药的商业前景会极大影响投资者以后选择新药项目的战略。

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