药源周讯（2012.12.10-2012.12.14）

作者：药源

12-10-2012 安进4亿美元收购deCode，希望基因学帮助寻找重大疾病新靶点

【新闻事件】：今天生物制药巨头安进公司宣布以4.15亿美元收购冰岛基因技术公司deCode，令很多人疑惑不解。deCode在人类基因组刚破解那几年红极一时，但后来日渐衰落。2009年受雷曼兄弟破产牵连也被迫破产重组，据说仅以1200万美元被私有资产收购。今天以高价卖给安进，deCode投资者应该说是心满意足。

【相关事实】：

deCode是由哈佛大学教授Kari Stefansson（为冰岛人）于1996年创立，曾得到罗氏2亿美元资助，上市后峰值曾一度达到12亿美元。但2009年受金融危机和自身危机的双重打击，股票从18美元跌至0.23美元，公司破产。

deCode有14万冰岛公民的血样，冰岛共有32万人口。由于其人种较为单一，所以更容易找到疾病-基因关联。

【药源解析】：这个交易对deCode肯定是合适的，大家不理解的是为何安进愿意出高价买一个没什么产品线的公司。一个猜测是安进的新管理层意识到以后药监部门对药品创新性要求会越来越高，寻找优质新靶点的技术平台是长远发展的根基。降血脂药物PCSK9抑制剂是安进的一个主要项目，而这个靶点主要是通过人类基因学分析确立的（这个蛋白过于活跃的人群有高血脂病，而这个蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心脏病发病率低88%）。现在赛诺菲的同类药物正在3期临床中，已有数据表明这个靶点很可能造就几个重磅药物。这个项目的成功在收购deCode的决定中应该起了很重要作用。现在deCode正在积极利用基因学技术寻找阿尔茨海默症的新靶点，而阿尔茨海默症是未来整个制药工业的兵家必争之地。所以本次收购应属战略性收购，目标是deCode的基因学技术平台，而非针对某个特定产品。之所以没在2年前以40分之一的价钱收购破产的deCode是因为上述这些因素当时尚不存在。

【未来影响】：技术平台比具体产品更抽象，更难评价，但其价值不容忽视，整个现代生物制药工业起源于DNA重组这项技术。当然制药技术平台和新药产品一样高风险，历史上多数被寄予厚望的技术平台在烧了投资者大量银子之后不了了之。从计算机辅助药物设计，组合化学，基因剔除，到反译RNA, siRNA等等最后只是成为辅助工具，而没有象重组DNA一样开辟了一个崭新的工业。不过新药研发从来就是高度复杂的冒险活动，不冒任何风险绝对是最大的风险。正如里根总统在发现者好航天飞机失事当天的电视讲话所说＂未来属于勇敢者，未来不属于谨小慎微者(future belongs to the brave,it does not belong to the fainthearted)＂。做药如同登山，有些人觉得零下20度，5级大风天气条件下登顶不是犯傻吗，能不失败吗。但这就是这项体育的性质，这还算是登顶的好天气呢，而且这机会稍纵即逝，过这个村还就没这个店了。这个收购对安进是否合算需要一定时间才能知道，但对于deCode的投资者来说答案今天就已经很明确了。

12-11-2012 同写意第26次会议讨论中国新药未来十年

【新闻事件】：自美中药源开通以来，我们基本在报道分析欧美制药界的新闻，我们以后开始准备定期报道国内发生的一些重要新药研发事件。今天报道的是同写意论坛上个月组织的第26次会议，各路诸侯讨论中国新药未来十年的前景。

【相关事实】：

同写意论坛于2004年10月由程增江博士发起，成立。“共同书写和描绘医药技术的意境”之缩写。原来主要讨论药品注册，现在渐渐向新药研发靠近。

【药源解析】：同写意论坛网站上登载了本次活动主要参与者的关键论点。药源虽然没有参加，但不妨评论一下当今中国新药研发领军人物的一些观点。

王印祥博士：“研发中国不在价值链的高端”。

这是比较客观的评价，但值得庆祝的是我们已经在价值链上，而且在向高端移动。

林俊辉博士：“经验非常非常重要”。

新药的确是门手艺，经验在整个研发链中都起到重要作用。简单的情况如能识别并避免在设计分子中使用潜在的毒性基团（如苯胺，芳香硝基，硫脲等），复杂一点的情况包括化合物优化倒何种程度即可以进入临床（永远不会有完美的化合物，但好到什么程度就值得到临床上继续研究需要根据经验判断），到最关键的决定一个需要上亿美元但只有不确定成功可能的临床实验是否应该做。

刘珂博士：“科学界很浮躁”。

整个社会都很浮躁，但整个社会包括科学界都在进步。

卜海博士：“大公司做不出药因为人才被自动化设备稀释了”。

新药研发以程序代替个体创造的现象的确存在，但不是新药效率下降的唯一原因，甚至不是主要原因。

李志和博士：“让奥巴马吃上中国药不是天方夜谭”。

但同志尚需努力。

徐希平博士：“创新要有临床需求”。

这个可以有。

苏勇博士：“新药研发一半是技术，一半是艺术”。

剩下的90%是运气，持之以恒，和破釜沉舟。

董晓鸥博士：“不能拿FDA的观念看我们的观念”。

SFDA在一段时间内还是要参考FDA的观念的，另外中国企业迟早是要走向世界的。

鲁先平博士：“科学是一切的基石”。

科学在新药研发中的作用不言而喻，但前面林俊辉博士刚讲过“经验非常非常重要”，这还只是科学家在讨论问题，等VC，申报，市场，专利，临床等专家来开会的时候非炸了锅不可。

朱迅博士：“狮子不必知道兔子的想法，但兔子必须了解狮子的行踪”。

兔子急了也咬人，再说也看哪个品种的兔子。

【未来影响】：同写意自创建以来一直走在中国新药的前沿，每次邀请的专家也基本代表当时国内的最高水平。虽然大家在具体观点上求同存异，但对同写意的努力路人丙十分尊重。虽然这种公开场合没人会把公司的战略意图公布于世，但这次参会专家发表的意见多少反映了当前中国新药研发的开拓者们对未来的看法。

12-12-2012 尖峰时刻：礼来宣布明年开始Solanezumab第三个三期临床，制药界向淀粉状蛋白假说发起总攻

【新闻事件】：今天礼来宣布将在明年第三季度前开始第三个Solanezumab的三期临床实验，本实验将研究Solanezumab在轻度阿尔茨海默症患者的治疗效果。Solanezumab在已经完成的两个三期临床实验这未能显示可靠疗效，但把两个实验综合分析发现Solanezumab可能对轻度阿尔茨海默症患者有一定疗效。此前曾有传言礼来会根据这个结果直接申请在美国上市，但在和FDA沟通之后礼来决定再做一个大型临床实验，FDA说了什么咱就不猜测了。如果上市，分析家预测Solanezumab的峰值销售可达每年20-70亿美元。礼来研发总监把Solanezumab和90年前的胰岛素（礼来是首家生产胰岛素的药厂）相提并论，可见其望子成龙之期盼。今天礼来股价下跌3%。

【相关事实】：

阿尔茨海默症是目前新药新药研发最热门的领域，如同奥运会的百米比赛。

仅美国一个市场，2050年阿尔茨海默症的花费即可达到6000-10000亿美元。

阿尔茨海默症的核心假设是淀粉状蛋白假说，即淀粉状蛋白，尤其是一个特别的42肽蛋白，Ab42的蓄积引起一系列反应导致神经细胞坏死引起该疾病。Solanezumab是淀粉状蛋白抗体，所以如果淀粉状蛋白假说是正确的，Solanezumab应该能改善阿尔茨海默症的症状。虽然有报道Solanezumab能降低CSF淀粉状蛋白浓度，但对其它血液生物标记无作用。

【药源解析】：今年Solanezumab的故事不断。在第一个三期临床实验中，Solanezumab没能改善一级终点（轻度和中度阿尔茨海默症患者的认知功能），但改善了一个二级终点，即轻度阿尔茨海默症患者的认知功能。这时礼来的第二个三期临床还在进行中，根据第一个实验中的观察，礼来把第二个实验的一级终点临时改变为轻度阿尔茨海默症患者的认知功能，遗憾的是实验揭盲后这个指标没能达到统计学显著差别。但是在后来把两个实验结果合在一起分析发现Solanezumab能把轻度阿尔茨海默症患者认知功能退化速度减慢34%，一度令投资者看到一线希望，但很多专家认为这种对数据的严刑拷打是自欺欺人。

阿尔茨海默症如此难治疗的一个理论是阿尔茨海默症的病理变化早于认知功能退化，即当出现症状时神经细胞早已无法挽救。所以应该在症状出现之前用药，至少是症状较轻时用，但这需要更长时间，更多病人才能检测到疗效，所以成本也更高。Solanezumab面临的难题是很多制药公司和麻将爱好者都会遇到的，即投入越多，回报潜力越大的项目的成功机会也显得更大。很多投资者对这种缺乏足够根据的大手笔颇有微辞，但也有人认为在这样一个复杂疾病领域，面对如此激烈竞争和巨大回报，必须豪赌才能快刀斩乱麻。礼来的这个实验不仅对阿尔茨海默症患者和淀粉壮蛋白假设十分关键，甚至可能成为改变制药公司以后投资三期临床的理念一个历史性的实验。

【未来影响】：这几年将是淀粉状蛋白假说的关键时期。现在制药工业兵分三路向这个假说发起总攻。Gamma-secretase抑制剂在Semagacestat和Avagacestat失败后基本死路一条了；淀粉状蛋白抗体就看礼来这个实验结果了，因为辉瑞和强生已经放弃了同类药物Bapineuzumab；默克的beta-secretase（BACE) 抑制剂MK-8931本月刚刚开始2／3期临床。3年之内制药工业豪赌20年，投入上百亿美元的淀粉状蛋白假说，以及上千万阿尔茨海默症患者的命运即将揭晓。就目前已有数据看BACE抑制剂最有可能成为最后的赢家。一是几个BACE抑制剂都报道可以显著降低CFS的淀粉状蛋白。二是BACE功能不全的人淀粉状蛋白比正常人低40-50%, 阿尔茨海默症风险比正常人低5-7倍（这是前天被安进收购的deCode的发现）。三是尚无证据表明BACE抑制剂没有疗效。药源估计这个淀粉状蛋白假说有30%可能正确。如果它是正确的，BACE抑制剂有80%的可能是最佳降低淀粉状蛋白的机制。

12-13-2012 今天国家情报委员会（National Intelligence Council）发表报告预测2030年的世界医疗格局

【新闻事件】：今天国家情报委员会（National Intelligence Council）发表报告预测2030年的世界医疗情况。该报告预测落后国家的疾病构成将从传染病为主转向非传染病，婴儿死亡率会下降，但人均寿命依然会远低于发达国家。入口老龄化会成为全球问题，但对日本和欧洲尤其严重。全球范围传染病依然是个隐患，主要是人畜接触增加和已经控制的病菌对抗生素产生耐药。最可能爆发的是呼吸系统传染病。技术方面的预测包括分子诊断将能更早检测出疾病，基因序列测定将很普遍、便宜。疾病-基因关联更加清楚，个体化治疗使医疗更加高效。组织修复甚至人造器官可能成为现实。

【相关事实】：

国家情报委员会成立于1979年，主要为政府制定政策提供未来世界走向数据。其多数信息为机密，但每隔4年会发布一份公开的全球趋势报告。这是最新的一期《全球趋势2030：另一个世界》的一部分。

【药源解析】：正如波尔所言“预测非常困难，尤其是预测未来”。预测医药实在是困难，比如美国向癌症宣战已经41年，但进展远不如当年预测。再过18年能否有突破性进展，客观的回答是没人知道。该报告只字未提任何具体疾病（也可能没公开）可能意识到这个领域的复杂性。1961年肯尼迪总统宣布将在70年代开始前登月，当时看来很不可能的预测，但完全按时实现了。治疗疾病有太多不确定因素。

【未来影响】：这个报告对制药工业的价值有限。准备应对全球性传染病爆发对制药工业来说是个挑战，除非各国政府参与，难以想象哪个制药公司会开发市场尚不存在的药物，即使有可能在某一天突然20亿人想买你的产品。组织器官修复是个重要市场，但似乎更是一个生物工程学难题而不是制药问题。贫穷国家即使病人人群增加除非支付能力也增加，对制药工业来说意义有限。对制药业来说人口老龄化是个很大的机会，但同样老龄化社会的支付能力也可能下降。现在制药工业对这个增长最快的潜在客户关注不够，现在很多临床实验排除老人的现象在以后会有很大改变。

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