药源点评2012-12-14：再谈新药开发中的性价比

作者：药源

【新闻事件】：众所周知，受到来自尤其是保险公司等多方面的压力，越来越多的医生近年来在给病人开药的时候开始考虑“效/性价比”。路透社这个星期四发表Deena Beasley的文章，再一次讨论处方药的效价比，以及对新药开发的影响。几曾何时，很多保险公司强调完全尊重医护人员的意见，同样，医生在开药的时候也主要考虑疗效和安全性，看来这种情况已经成为历史，医护人员已经更多地综合考虑成本、安全性和有效性。

【相关事实】：
• 根据福布斯今年初排行榜，至少有九个药每年的费用超过20万美元，其中亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）的单克隆抗体Soliris每人每年需要409,500美元，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒综合征（aHUS），2011年Soliris销售额高达3亿美元，预计这个数字2012年可能还要翻一翻。
• 美国1983年颁布法案，给予罕见病药物（孤儿药）特殊的竞争保护。在该法案颁布前10 年，只有10 种罕用药获批；而在其后的20 年中，共有282 种此类药品获批。
• 过去主要制药公司基本上不考虑开发年销售额低于5亿美元的新药，现在这个观念已经改变，普遍采用先上市，而后扩大适应症以提高销售额的策略。
• 今年五月，Sloan-Kettering癌症中心的医生拒绝处方每月需要11000美元的结肠癌新药Zaltrap，Zaltrap的整体药效/不良反应和同类药Avastin相比相似，但价格是前者的两倍以上。因为医生的抗议，生产厂家赛诺菲不得不降价百分之五十。

【药源解析】：
毫无疑问，制药公司的首要目标就是拿到监管部门的新药批件，不过上市后新药能卖多少钱也引起越来越多的关注。十几年前，可以说大部分的制药巨头基本不考虑开发年销售额低于5亿美元的产品，而现在这个观念已经完全转变。记得早期美国政府为了鼓励开发销售额不够高的药品以致为诺华的格列卫（Gleevec）的大部分开发成本买单（NCI：50%，Leukemia and Lymphoma Society：30%，Oregon Health and Science University：10%）。2001年格列卫上市第一年销售额仅有1.51亿美元，而分析师预计年销售峰额也只是6.5亿美元。事实上，格列卫2011年全球销售额高达47亿美元。

受到来自尤其是保险公司的压力，医护人员开始综合考虑疗效、安全性和价格，比如和同类产品相比，处方药是否具有效价比优势？根据美国Pricewaterhouse Coopers（PwC）咨询公司数据，到目前为止有超过五分之四的保险公司要求医务人员提供效价比材料或明显的药效优势证明。当然，如果药的本身具有无与伦比的疗效，或者市场上根本就没有其他选择，制药公司还是可以定出惊人的价格。排名价格榜首的亚力兄制药（Alexion Pharmaceuticals）的单克隆抗体Soliris的成功就是一个很好的例子。尽管这个药的花费每年高达天文数字（四十余万美元），不过该药治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血尿毒综合征（aHUS）极为有效，以至于私营保险公司和国家性（包括英国和澳大利亚这种严控细节的国家）医保机构都愿意为此买单。开发Soliris的亚力兄制药公司因此也成为当年最成功的生物制药公司之一。Soliris获得批准以来，亚力兄制药的股价大涨了600%，甚至超过苹果与Salesforece.com等科技界明星同一时期的股价表现。

除了开发成本以外，新药的定价还和多种因素相关，包括和同类产品的效价比、Medicare条款、保险公司规定、医生回报、以及患者经济支付能力等等。2010年抗癌药的平均价格已经飙升至每个月1万美元左右。

【未来影响】：
和十年前相比，今天新药研发的回报更为艰难，除了监管部门审批的门槛更高以外，销售也受到许多限制。当然“Niche”依然处处存在。一个明显“me-too”开发的例子是今年9月份才被美国FDA批准上市的拜耳抗癌新药regorafenib（商品名：Stivarga），用于治疗转移性直肠癌和已转移或无法手术的胃肠道基质肿瘤（GIST）。抛开对拜耳和Onyx合作关系的影响，拜耳开发和Sorafenib仅差一个氟原子的regorafenib表面上不可思议，实际上却有很多优势。Sorafenib的专利到2020年到期，而开发regorafenib可以把拜耳的专利延长六年。除此之外，因为regorafenib是在不同适应症领域开发，不仅不会和Sorafenib竞争，其实开发成本也没有显著区别，同样因为后者没有相同的适应症，监管部门的门槛也和开发Sorafenib相似。

凯美纳（盐酸埃克替尼）是一个国内成功开发的例子。盐酸埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”。于2011年6月被SFDA授权上市，用于治疗非小细胞肺癌。结构上凯美纳和厄洛替尼相比仅仅是把后者的两个甲氧基相连形成一个大环化合物。2011年6月，中国医学科学院肿瘤医院的孙艳院士在美国临床肿瘤医学年会上报告凯美纳的一个随机、双盲、阳性对照的三期临床实验结果，和吉非替尼（易瑞沙）相比，盐酸埃克替尼在疗效方面不逊于吉非替尼，且呈现更少的不良反应。虽然前者每日三次给药和后者的每日一次给药相比不是最方便，价格却仅仅是后者的三分之一。

将来制药公司的产品开发显然要把“效价比”放到首位，在开发之前就要考虑清楚新产品的定位和优势（differentiation）。Regorafenib主要考虑专利有效期和不同适应症，而凯美纳采用了价格优势。必须注意的是，无数临床结果已经证实，临床前的“differentiation”往往不能转化到人体，所以“优势”的选择至关重要。

附Regorafenib、Sorafenib、icotinib、erlotinib和gefitinib的化学结构：

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