美中药源点评2013美国临床肿瘤协会年会（ASCO）的研究亮点

作者：过客

2013年美国临床肿瘤协会（ASCO）第49届年会日前在美国芝加哥闭幕。今年的ASCO年会以“构建攻克癌症的纽带”为主题，报道抗癌领域从预防、诊断、治疗到基础研究的最新进展，也为全球肿瘤研究领域的专家、学者、以及药厂提供一个零距离沟通的平台。和往年一样，在ASCO上首次披露的临床结果琳琅满目，令人目不暇接，纵观各个研究领域，肿瘤的免疫治疗再一次成为这次大会的头号亮点，而报道最多、进展也最大当属黑色素瘤的治疗。克服激酶类药物诱导的耐药性也是该次临床大会一个引人注目的亮点。

随着对抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制的进一步认识，过去几年里，以干预免疫细胞表面分子以及相关的信号传导为基础的肿瘤治疗已经取得了令人振奋的结果，已被成功应用到前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，并逐渐成为继外科手术、放疗、化疗、靶向疗法之后的第五类标准疗法。美国《科学》杂志在2012年底将肿瘤免疫学评为2013年科学领域最值得关注的六大研究领域之一。

本次ASCO年会上报道最多的靶点是那些参与T细胞活化的免疫信号传导分子。按照双信号理论，启动抗原呈递细胞（APC）或外周细胞的免疫应答需要双重信号，第一信号由TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物（p-MHC）启动；第二信号则依赖T细胞和APC表面共刺激分子的相互作用。其中后者又分为共刺激信号（co-stimulatory）和共抑制信号（co-inhibitory）两类，分别行使正向、负向调节功能。经典的共刺激信号通路包括B7.1/B7.2/B7H2—CD28、CD137L—CD137、CD70—CD27、CD40—CD40L，经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC—PD1、B7.1/B7.2/B7H2—CTLA4、HVEM—BTLA。共刺激信号和/或共抑制信号是引导抗原特异性T细胞应答的关键，阻断T细胞活化的共刺激信号或增强共抑制信号，均可负调节T细胞活性，从而诱导T细胞产生免疫耐受或失活。到目前为止，美国FDA已经批准了四个靶向免疫信号传递的单克隆抗体上市，用于治疗肿瘤、关节炎和其它免疫相关的疾病。至少有22个其它生物抗体也处于不同的临床阶段。

PD-1抑制剂再次成为亮点

程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1， PD-1）主要表达于活化的T细胞，属CD28家族成员，是一种跨膜蛋白。尽管PD-1在1992年就被克隆，阻断PD-1/B7H7通道的临床意义直到2005年才被证实，PD-1死亡通道是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。为此，施贵宝、默克、罗氏等药业巨头制备了多种靶向PD-1的特异性单克隆抗体，而且显示了初步抗肿瘤疗效。

Nivolumab（也称BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）是施贵宝和Ono 制药公司联合研发的一种抗PD1全人源IgG4单克隆抗体，目前处于III期临床研究。Nivolumab在去年的ASCO上首次亮相，已经在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等领域显示良好的早期临床结果。在今年的ASCO大会上，耶鲁癌症中心的Mario Sznol博士又报道一项扩展性实验，结果显示：在采用nivolumab治疗的107例转移性黑色素瘤患者中，有33位患者的肿瘤缩小至少30%，另外还有11%的患者长期保持病情稳定，或者表现出非传统的免疫相关应答特征。经过最长时间达2年的随访，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出现新的安全性问题，3~4级不良事件的发生率为21%。严重免疫相关不良事件的发生率为5%，未发生≥3级的肺炎。接受nivolumab治疗患者的中位总生存期接近17个月，2年生存率为43%。尤其重要的是，参与这项试验的患者可代表典型的晚期黑色素瘤患者，均在接受标准系统性治疗的情况下仍然病情恶化，其中25%的患者已接受了≥3种治疗，63%已接受了≥2种治疗。所有患者的ECOG体能状态均为0或1，至多接受12个周期的治疗，每个周期包括4剂nivolumab，直至达到停药标准。调整最佳剂量后（3毫克）总生存期可以达到20.3个月。尽管本次实验没有对照组，但这个结果和威罗菲尼（Zelboraf）和伊匹单抗（Yervoy）过去的临床结果相比有一定优势。这两个药的中位生存期分别为16和10个月，2年生存率为24%~33%。

Lambrolizumab（MK-3475）是Merck开发的人源化抗PD-1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的一个含有132个患者的Ib期临床数据显示，51%的患者实现客观抗肿瘤应答，9%的患者实现完全应答。对于之前已经接受ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。在今年的ASCO年会上，默克披露患者经Lambrolizumab治疗12周后，客观应答率为38%，完全应答率为10%（肿瘤完全消失）。

罗氏的基因泰克通过靶向程序性死亡蛋白受体PDL-1来下调程序性死亡通道的活性。抗PDL-1单抗MPDL320A（RG7446）目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。因为MPDL320A不干扰PDL-2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。依据公布的一个只含有30位患者的小型I期临床数据，每三周静脉注射一次MPDL320A治疗的最大耐受剂量为20毫克/公斤。部分肺癌、肾癌、直肠癌和食道癌患者还显示初步积极性疗效。基因泰克的研究人员相信，采用抗 PDL-1单克隆抗体来靶向程序性死亡通道可能更安全，不会产生因靶向PD-1会同时下调PD-1—PDL-2的结合而引起的包括肺炎等副作用。

不同免疫机制的抗肿瘤协同作用

正与《科学》杂志在2012年底预测的那样，2013年ASCO的另一个亮点是联合使用两种不同机制的免疫疗法表现前所未有的喜人效果。

施贵宝的抗CTLA-4单抗ipilimumab靶向CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4）共抑制信号通道，能阻断CTLA4介导的共抑制信号通路，上调T细胞的活化增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL），使其恢复改击癌细胞的功能。Ipilimumab在2011年被美国FDA批准上市（商品名：Yervoy），用于治疗转移性黑色素瘤。在本次ASCO年会上，施贵宝宣布联合使用Yervoy和PD-1抑制剂nivolumab，同时阻断抗原呈递细胞（APC）的两个共抑制信号通路时，治疗晚期黑色素瘤（004实验）取得前所未有的疗效。经过12周的治疗，有百分之八十患者的肿瘤缩小，达到mWHO客观应答标准。联合用药组所有可评价的患者中的百分之四十达到客观应答。一年生存期估计可达82%。除了联合用药以外，上述两个抗体先后使用也观察到类似的临床效果。按照美国Moffitt肿瘤中心的Jeffrey S. Weber医学博士的话说，“我们发现当ipilimumab失效时，可以采用PD-1 抗体，反之亦然。这些抗体在使用后第二或三周时，出现显著疗效。”

此外，本次ASCO上报道了一项联合使用Yervoy和赛诺菲的sargramostim（商品名：Leukine）的二期临床实验结果。和Leukine联合使用用于治疗转移性黑色素瘤时，可以把单药治疗的总生存期从51.2% （P1 = 0.016）提高到67.9%（ P2 =.033）。患者生存期的中位数也从Yervoy的12.7个月（P = .0014）增加到联合用药的17.5个月。与接受Yervoy治疗的患者相比，245例接受联合治疗患者的死亡风险降低了35%。除此之外，联合用药的不良反应也有可能得到改善。联合用药组与Yervoy单药相比在无进展生存期方面并无显著差异(3.2 vs 3.0个月)。Sargramostim为一类粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），一般用于提高肿瘤患者的白血球总数。按照费城Wistar肿瘤研究所的Ashani Weeraratna博士，“GM-CSF通过提高免疫应答发挥作用，而伊匹单抗则通过切断肿瘤细胞抵御提高的免疫攻击能力发挥作用”。

口服、选择性小分子蛋白激酶抑制剂继续受推崇

本次ASCO报道的CDK4和CDK6双重抑制剂palbociclic也受到特别关注。Palbociclib（又称PD-0332991）今年四月份获得美国FDA“突破性药物”称号，这也是美国FDA自2012年7月进一步拓展“创新与安全法案”以来授予的第四个“突破性疗法”。在本届ASCO年会上，加州大学洛杉矶分校的Richard Finn教授，介绍了Palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药的一个三期临床设计。该多中心、双盲的临床实验注册了450名绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。一级实验终点是无进展生存期，确认之前的二期临床结果。今年四月份公布的二期临床结果显示，palbociclib联合用药和来曲唑单独用药相比，用于治疗雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，具有统计学显著。该实验耐受性良好，主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球减少。

麻省总医院的研究人员报道，辉瑞口服ALK抑制剂crizotinib（商品名：Xalkori）用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌优于一线标准化疗。Crizotinib是口服、选择性的小分子蛋白激酶抑制剂，能同时抑制ALK、MET和ROS1。该注册有347名患者的三期临床实验的无进展生存期达到8-10个月，高于传统化疗的2-3个月。客观应答率也从化疗的百分之十提高到百分之六十。然而，和其它靶向疗法类似，采用crizotinib治疗在总生存率方面并没有明显改善。

口服酪氨酸激酶抑制剂pazopanib（商品名：Votrient）有可能成为晚期卵巢癌维持治疗的新选择。在940例完成一线化疗后未发生疾病进展的受试者中，与安慰剂相比，pazopanib使中位无进展生存期延长了5.6个月。帕唑帕尼的安全性和耐受性符合基于既往经验的预期，主要不良反应包括高血压、腹泻和疲乏等。这是首次在Ⅲ期维持治疗研究中证实靶向治疗可以给卵巢癌患者带来更佳结局。一项中期分析显示，两组患者在总生存期方面没有显著差异，不过分析时仅有1/5的受试者死亡。

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