美中药源关注的10个抗癌实验药

作者：美中药源

自本月起，《美中药源》每个季度开始更新药源最关注的、有开发潜力的十个在研抗癌项目，从医疗需求、临床表现、创新性、开发潜力和商业价值五个方面依次评价这些候选药的上榜顺序，并且根据最新临床或其它实验数据随时更新列表。同时也欢迎读者的宝贵意见。

1、Nivolumab（BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）
药理作用：PD-1抑制剂
适应症：实体瘤
开发药厂：百时美施贵宝，小野制药（Ono Pharmaceutical）

Nivolumab是施贵宝和Ono 制药公司联合研发的一种抗PD1全人源IgG4单克隆抗体，目前处于III期临床研究。在过去一年里，nivolumab一直是投资者关注的重点，已经在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等领域显示良好的早期临床结果。在今年的ASCO大会上，耶鲁癌症中心的Mario Sznol博士又报道了nivolumab的一项扩展性实验。结果显示：在采用nivolumab治疗的107例转移性黑色素瘤患者中，有33位患者的肿瘤缩小至少30%，另外还有11%的患者长期保持病情稳定，或者表现出非传统的免疫相关应答特征。经过最长时间达2年的随访，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出现新的安全性问题。接受nivolumab治疗患者的中位总生存期接近17个月，2年生存率为43%。调整最佳剂量后（3毫克）总生存期可以达到20.3个月。尽管本次实验没有对照组，但这个结果和威罗菲尼（Zelboraf）和伊匹单抗（Yervoy）过去的临床结果相比有一定优势。这两个药的中位生存期分别为16和10个月，2年生存率为24%~33%。

药源认为，凭借nivolumab优异的临床表现，施贵宝领先PD-1研发领域。

2、Lambrolizumab（MK-3475）
药理作用：抗PD-1抗体
适应症：黑色素瘤
开发药厂：默克公司

Lambrolizumab是Merck开发的人源化抗PD-1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的一个含有132个患者的Ib期临床数据显示，51%的患者实现客观抗肿瘤应答，9%的患者实现完全应答。对于之前已经接受ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。在今年的ASCO年会上，默克披露患者经Lambrolizumab治疗12周后，客观应答率为38%，完全应答率为10%（肿瘤完全消失）。

3、Palbociclib（PD-0332991）
药理作用：细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂
适应症：转移性乳腺癌
开发药厂：辉瑞

Palbociclib今年四月份获得美国FDA“突破性药物”称号。在今年的ASCO年会上，加州大学洛杉矶分校的Richard Finn教授介绍了Palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药的一个三期临床设计。该多中心、双盲的临床实验注册了450名绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。一级实验终点是无进展生存期，以确认之前的二期临床结果。今年四月份公布的二期临床结果显示，palbociclib和来曲唑联合用药和后者的单独用药相比，用于治疗雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，具有统计学显著。该实验耐受性良好，主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球减少。

4、Ibrutinib （PCI-32765）
药理作用：BTK抑制剂
适应症：B细胞癌
开发药厂：Pharmacyclics公司，强生公司

Ibrutinib（PCT-32765）是一种布鲁顿酶（Bruton）酪氨酸激酶不可逆抑制剂，能有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。据不完全统计，ibrutinib已经做过或者正在进行23个临床实验，评价其单独或联合用药，治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家在美国第54届血液学协会年会上报道，Ibrutinib在一个二期临床实验中治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）显示良好疗效。这个仍在进行的二期临床研究注册有111位复发性/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者，其中有或没有使用bortezomib治疗过的病人各占一半。结果发现，有22%的病人呈现完全应答，46%的患者部分应答，总应答率达68%，中位无进展生存期13.9个月。这个实验结果和早期报道的初步结果一致。

5、Obinutuzumab（GA101）
作用靶位：CD20
适应症：慢性淋巴细胞白血病
开发药厂：罗氏、Glycart

Obibutuzumab是一种基因工程抗体，旨在使免疫系统更好地攻击并杀死B细胞，尤其是通过基因改造之后和美罗华相比，对B细胞的攻击效力更高。根据5月份披露的临床数据，罗氏的这款实验药和瘤可宁（苯丁酸氮芥）联合用药时，和单独化疗相比使病情进展的风险降低86%，是化疗治疗的两倍。该项临床实验注册有589名之前未曾接受过治疗并伴有心脏疾病等其它健康问题的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者。联合用药组的总应答率为75.5%，其中22%获得安全应答。相比之下，单独用药组的总应答率只有30.2%，并且没有患者表现完全应答。无进展生存期也由单独用药组的10.9个月延长至23个月。与美罗华及单纯化疗相比，采用obibutuzumab治疗的患者呈现嗜中性白血球减少症，白细胞计数减少的发生率更高一些。

6、LDK378
药理作用：间变性淋巴瘤激酶（ALK）选择性抑制剂
适应症：非小细胞肺癌
开发药厂：诺华

LDK378是选择性的络氨酸蛋白激酶ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性、克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。虽然其避免抗药性的分子机制还不清楚，诺华报道在一系列ALK阳性，使用克里唑蒂尼治疗仍然有进展患者的一期临床实验中，有高达百分之八十的患者对LDK378表现应答。

7、Talimogene laherparepvec
类别：溶瘤病毒
适应症：黑色素瘤
开发药厂：安进公司（2011年从BioVax收购）

Talimogene laherparepvec（T-Vec）是一种基因工程化的病毒，能够表达GM-CFS。T-Vec直接注射入肿瘤，并能够在肿瘤细胞中复制直至细胞膜破裂及死亡（即细胞裂解），同时能够在肿瘤组织局部释放能够激活系统免疫反应的白细胞生长因子GM-CSF。安进公司最近公布一个T-Vec的三期临床实验结果，用于治疗未切除的IIIB、IIIC、IV期黑色素瘤。主要实验终点是持久反应率（durable response rate，DRR），定义为完全或部分反应缓解持续至少6个月以上。结果发现，T-Vec治疗组的DRR为16%，明显高于GM-CFS对照组的2%。T-Vec组总缓解率为26%，而GM-CFS组只有6%。

8、Daratumumab
类别：全抗体
适应症：多发性骨髓瘤
开发药厂：强生公司/扬森、Genmab公司
Daratumumab是一种新型抗CD38的单克隆抗体，对特定CD38抗原表位呈现较高的亲和力，能诱导高活性的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性反应（CDC），且不受骨髓干细胞存在的影响。尽管Daratumumab还处于早期临床开发（I/II期）阶段，动物实验表明，低剂量的daratumumab即能有效地抑制血液肿瘤的生长。

9、Idelalisib（GS-1101）
类别：PI3K-抑制剂
适应症：慢性淋巴细胞白血病和惰性非霍奇金淋巴瘤
开发药厂：吉利德（Gilead Sciences）公司

Idelalisib作用于P13K通路，可选择性阻断PI3K-δ亚基。在一个小型的含有54例已接受过多次治疗、70岁以上的CLL患者的早期临床实验中，该药显示的客观应答率为56%，无进展生存期为17个月。Idelalisib有望成为新型的、口服、无化疗的慢性血癌的标准疗法。

10、MPDL 320A
作用靶位：PD-L1
适应症：肾、肺、结肠和胃癌
开发药厂：基因泰克/罗氏

抗PDL-1单抗MPDL320A（RG7446）目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。因为MPDL320A不干扰PDL-2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。依据公布的一个只含有30位患者的小型I期临床数据，每三周静脉注射一次MPDL320A治疗的最大耐受剂量为20毫克/公斤。部分肺癌、肾癌、直肠癌和食道癌患者还显示初步积极性疗效。基因泰克的研究人员相信，采用抗 PDL-1单克隆抗体来靶向程序性死亡通道可能更安全，不会产生因靶向PD-1会同时下调PD-1—PDL-2的结合而引起的包括肺炎等副作用。

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