世界药物研究的热点和中国的机会

作者：吕顺

【美中药源推出《药学学报》第四届药源生物及制药国际学术研讨会特刊—“世界药物研究的热点和中国的机会”：盘点当下新药研发的热点，解析中国药企的优势和机遇。】

新药创制的现状与对策

郭宗儒*, 赵红宇* (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)

新药创制涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维度科学技术活动, 收益和风险同在。在着手启动项目时, 应在“做什么”和“怎样做”有深刻的分析, 大的方面如市场分析、资金投入、风险评估、团队组建; 具体实施上, 在项目、时间、费用、质量等制约因素的范畴内, 将候选药物的药效强度、选择性、药代、安全性和生物药剂学性质调整到最佳配置状态, 以期将临床效果的风险降低到最低水平。新药研发属技术创新范畴, 是巨大而错综复杂的产业, 全面深入了解新药的复杂性, 理智而积极地寻找我国企业的优势和机会是成功的基础。我国官产学研 (government-enterprise-academia) 紧密联系, 是我国独特的体制优势。我们没有在特定的研发模式上作过度投入, 可以根据市场需求和项目特征选择最科学的切入点。国际上小研发+大外包正在成为一种有效的新型研发模式。中国外包市场广阔而完备, 可以解决我国企业研发机构不完整的问题。信息全球化, 可以获取大部分新药研发信息, 拉平了与其他国家的很多差距。西方药厂由于受重磅药物模式和以靶标为中心研发体制的牵制, 在非口服药物、罕见病药物、跟踪优质先导物和深度开发已知机制等方面投入较少, 因而我们存在很多机会。由于学术上的偏见, 共价结合药物、前药、类药化学空间之外的新药研发也存在不少优质项目, 应是我国企业的优选课题。

计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用

曹 冉, 李 伟, 孙汉资, 周 宇, 黄 牛* (北京生命科学研究所, 北京 102206)

近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。然而, 如何有效地利用生物大分子的结构信息, 进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物, 还需要进一步开发精确计算受体−配体结合自由能的方法。近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成 熟, 基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述, 包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等, 同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨, 提出了切实可行的处理策略。

设计新一代抗体药物偶联物

朱贵东1, 3*, 傅阳心1, 2, 3* (1. 芝加哥大学病理学系, 芝加哥 IL 60637, 美国; 2. 中国科学院生物物理研究所, 北京 100101; 3. 美中药源, IL 60031, 美国)

化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素很多, 但癌细胞和健康细胞之间微小的差别限制了这些抗癌化合物因为毒副作用在临床上的广泛应用。鉴于抗肿瘤单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性, 抗体药物已经成为肿瘤治疗的标准疗法, 但单独使用时疗效经常不尽人意。抗体药物偶联物 (antibody drug conjugate, ADC) 把单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起, 充分利用了前者靶向、选择性强, 后者活性高, 同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷。其中抗体是ADC的制导系统, 能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞, 有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。ADC包括抗体、接头 (linker) 和细胞毒素 (也经常称为效应分子) 三个组成部分。通过靶向特定抗原, ADC有效地渗透到肿瘤组织, 并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体, 释放效应分子。尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功, 技术上仍然有待进一步优化, 其中包括被肿瘤细胞吞噬的效率、细胞毒素的活性以及效应分子的释放等。本文简单介绍ADC领域的研究进展, 并试图从抗体、接头和效应分子三个方面, 讨论提高ADC分子在循环系统的稳定性等一系列优化ADC分子特征的策略。对当前ADC领域技术上存在的问题, 以及中国公司进入这个领域要面临的挑战进行深度分析, 并提出一些积极的应对方案。

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抗革兰阴性细菌感染抗生素的研发新进展

徐泽奇1*, 徐泽宇2 (1. SynChem, Inc., Elk Grove Village, IL 60007, USA; 2. 江西中医药高等专科学校, 江西 抚州 344000)

多药耐药 (MDR) 的细菌感染, 尤其是MDR革兰阴性细菌感染, 已经成为全球公共健康最大的威胁之一。然而, 新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加。数十年来, 新批准的抗生素数量在不断减少, 治疗MDR革兰阴性细菌感染的抗生素研发在半个多世纪以来更是一直停滞不前。因此, 从市场和国民生活安全的角度考虑, 对新型抗生素研发的需求就显得非常迫切。虽然目前有一些化合物在体外测试、或在动物模型、甚至在临床研究中显示出一定的活性, 但距离批准全面临床应用还较远。所以, 全球新型的抗革兰阴性细菌感染的抗生素的供应并不乐观。本文总结了最近几年来国内外针对革兰阴性细菌感染, 特别是那些已进入临床试验阶段抗生素的研发进展。除了现有抗生素的衍生物, 更希望能引起对与传统抗生素作用机制不同的杀菌剂的关注。

阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究

宫荟萃1, 王运良1*, 王红卫2 (1. 解放军148医院神经内科, 山东 淄博 255300; 2. Department of Medicine, the University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA)

阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病, 以神经元减少、老年斑形成及神经原纤维缠结等为特 征, 是老年痴呆症的最常见原因。人们对表观遗传学在AD发病中的机制已经做了许多研究, 如相关基因的甲基化、组蛋白乙酰化, 但具体机制仍未完全明确。本文对AD的表观遗传学机制及相关药物研究进行综述, 为AD表观遗传学治疗药物的研发提供新的方向。
西洋参抗癌研究进展——以结直肠癌为研究范例

喻春皓1, 2, 4, 王冲之1, 2, 袁钧苏1, 2, 3* (美国芝加哥大学 1. 唐氏植物药研究中心, 2. 麻醉与重症监护系, 3. 临床药理与药物基因组学委员会, 伊利诺伊州 芝加哥 60637; 4. 淮阴工学院生命科学与化学工程学院, 江苏 淮安 223003)

癌症是由细胞生长调控机制失控而引起的多种疾病群。目前使用的化疗药物许多来源于植物, 因此 从中草药及食源植物中筛选新的抗肿瘤药物是一个有效途径, 包括先导化合物的发现及相应化疗衍生物的开发。本文主要以人参属药材抗结直肠癌为例, 对西洋参抗癌研究进展加以综述。西洋参除具有潜在抗癌作用外, 在癌症治疗中常被用作为辅助药物来缓解因化疗药物引起的毒副作用。研究表明, 高温炮制西洋参及其人参皂苷的肠道菌群代谢产物可显著增加抗癌活性, 揭示化学物质与构效关系。源于中草药成分及临床研究数据将有助于开发新的抗癌药物。

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