PARP抑制剂研究回暖，再次成为抗癌领域的“潜力股”

2013年9月8日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一类真核细胞中催化聚核糖化的细胞核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整性起着关键作用。当受到辐射、氧化或化疗药物的作用时，DNA的双链或单链结构经常受损。PARP-1能通过其锌指结构迅速检测到，并和DNA损伤的缺口结合，导致PARP的激活，催化以β-NAD+为底物的ADP-核糖聚合，合成聚腺苷二磷酸核糖（PAR），并引发染色体松弛，促使DNA修复酶、XRCC1以及DNA连接酶III等修复因子向DNA损伤部位的迁移和结合，完成对损伤DNA的修复。

PARP-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应。一方面PARP是导致化疗或放疗耐药的重要因素之一。另一方面，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡。所以，PARP抑制剂不仅是化疗、放疗的增敏剂，单独使用时对于那些包括BRCA-1/2基因突变或HR缺陷的肿瘤也有抑制作用。体外实验表明，抑癌基因BRCA-1/2缺陷或突变的乳腺癌和卵巢癌细胞，对PARP-1抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍。事实上，在两千年初期，PARP一度成为抗肿瘤领域最重要的靶点之一。至少有7个小分子化合物进入不同阶段的临床实验，其中包括Iniparib、Rucaparib,、Olaparib、Veliparib、Niraparib、 CEP-9722和BMN-673（见下图）。

在2009年，当赛诺菲以5亿美元将Iniparib连同BiPar Sciences一块收购时，PARP抑制剂的研究走向顶峰，甚至一些机构还把PARP抑制剂评为抗肿瘤领域最重大的突破之一。Iniparib在多个二期临床治疗三阴乳腺癌显示良好疗效。赛诺菲的这款抗癌药也被视为潜在的重磅炸弹级产品。然而在随后的一年里峰回路转，Iniparib的喜人结果并没有在更大的三期临床实验里得到证实，而且Iniparib在包括卵巢癌、非小细胞肺癌中的实验结果均没有达到预计实验终点。因为Iniparib不是真正意义上的PARP抑制剂，在体内迅速代谢并且能和多种蛋白结合，Iniparib的开发失败还不意味着PARP抑制剂的全面失利。2011年12月，阿斯利康决定终止Olaparib的III期临床开发。制药巨头辉瑞和默克也纷纷把旗下Rucaparib和Niraparib转让，真正标志PARP抑制剂的研究走向低谷。

时隔一年再次峰回路转，今年初在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上报道，多个PARP抑制剂显示积极疗效，其中就包括Tesaro公司从默克收购的Niraparib、Clovis Oncology公司从辉瑞收购的Rucaparib、以及BioMarin公司从Lead Pharmaceutical收购的BMN-673。阿斯利康9月4日宣布，重新启动旗下Olaparib包括两项研究的三期临床，评价其作为单药治疗携带BRCA突变，并且对铂类化疗药物有响应的卵巢癌患者的疗效。除此之外，阿斯利康也准备评价Olaparib用于包括乳腺癌等其它与BRCA突变相关肿瘤的临床开发，并将观察这款药物与其它抗癌药联合使用时治疗前列腺癌和胃癌的效果。

阿斯利康最初搁置Olaparib的开发有多重因素，其中一个主要原因是一项卵巢癌二期临床没有达到预期实验终点。患者一天必需服用8粒Olaparib胶囊的剂量也对阿斯利康这个决定有较大影响。当时的结果显示这款药物使卵巢癌患者的无进展生存期提高大约三个月。阿斯利康经过筛选包括BRCA基因突变等亚组发现，这个二期临床对BRCA基因突变患者的无进展生存期提高了8个多月，远高于将项目向前推进的最低限度值。而且阿斯利康也成功的开发了一种奥拉帕尼新剂型，使患者每天服用的药片减少一半。Olaparib的这两项试验均为随机、双盲、安慰剂对照研究，患者将通过Myriad Genetics公司开发的一种BRCA伴随诊断试剂进行筛选，主要终点均为疾病无进展生存期（PFS）。

除了以上这些积极结果以外，PARP抑制剂的研究热潮更是全方位的：一个最明显的征兆就是最近两年再次涌现大量和PARP抑制剂相关的专利。伴随诊断试剂盒的使用可以观察PARP抑制剂在多重亚组患者中的疗效。考虑到传统抑制剂都是靶向β-NAD+催化活性位点，然而这种方法存在局限性，因为在一些其他的执行重要细胞功能的PARP样蛋白中也具有相似的催化位点，因而增高了脱靶效应的可能性。以托马斯杰斐逊大学Kimmel癌症中心John M. Pascal教授领导的课题组研究了包括“锌指”区域等抑制PARP活性的新靶位点，并有重大突破。雅培集团的研究人员发现旗下PARP抑制剂Velaparib能有效地预防化疗引起的周围神经病变（CIPN），有望治疗化疗引起的神经性疼痛这一化疗产生的主要不良作用。其它包括抗体药物偶联物等新型技术的应用也能显著提高这类抗癌药对肿瘤组织的靶向性。