一组高活性的长春碱衍生物

2013年9月19日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

长春碱（vinblastine）是上个世纪五十年代首次从夹竹桃科植物长春花中提取的一种双吲哚型生物碱。能抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体微管的形成，有效地抑制有丝分裂。也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，从而抑制蛋白质的合成。

长春新碱（vincristine）是长春碱在吲哚烷氮原子上甲基的衍生物，虽然结构上只是把甲基氧化成甲酰基，但抗癌活性有明显提高。长春新碱在1963年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准以安可平（Oncovin）为商品名销售，经销商是美国礼来公司。

长春新碱和长春碱一样，口服生物利用度非常低，必须静脉注射给药。尽管如此，这两种姐妹抗癌药经常在联合用药方案中用于治疗霍奇金病、睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、治疗非霍奇金氏淋巴瘤、以及童年淋巴细胞白血病。例如在联合化疗CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）中治疗非霍奇金氏淋巴瘤；联合化疗MOPP、COPP、BEACOPP，或较少使用的Stanford V方案中治疗霍奇金氏淋巴瘤。除此之外，长春新碱也被用作免疫抑制剂，例如治疗血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura）或特发性血小板减少性紫癜。

虽然长春碱和长春新碱临床上使用多年，而且抗肿瘤疗效良好，但毒副作用大，尤其是持续使用还会造成因P-糖蛋白（PgP）的过度表达引起的药物外排转运。从而导致对这两种抗癌药的耐药性。除此之外，因为长春新碱给药后在神经细胞内分布较高，也有较大的神经毒性。采用脂质体制剂可以有效地缓解。

以著名化学家Dale Boger为首的美国The Scripps Research Institute (TSRI)研究团队通过化学方法修饰长春碱C-20位的羟基发现了一组脲类衍生物（化合物10、12和13），这些化合物的抗癌活性对测试的15种细胞株的活性和长春碱相比要高10到200倍，甚至包括那些P-糖蛋白（PgP）过度表达的，并对长春碱耐药的细胞株。体外实验表明，这些化合物对微管蛋白的亲和力要高于长春碱，说明这类长春碱衍生物也是通过抑制微管形成产生作用。这些结果发表的最新一期的ACS Med. Lett.上。

【药源解析】尽管这类长春碱衍生物被媒体炒得火热，甚至有点夸大其词，从新药研发的角度上讲万里长征才开始迈出第一步。笔者以为，这篇报道的最大看点是这类长春碱衍生物对P-糖蛋白过度表达的细胞株也表现活性。当然，这类化合物对绝大多数细胞株的抑制活性要明显高于长春碱，但对于新药研发更重要的是疗效风险比，对此文章没有报道，也不知道这类化合物包括药物动力学等成药特征。如果单单比较活性，笔者之前报道的PBD类化合物的活性要远远高于长春碱衍生物。除此之外，通过三价铁/硼氢化钠诱导的游离基加成合成20-氨基长春碱是这项研究的另一亮点。