要闻点评2013-10-3：PARP抑制剂再次成为抗癌领域的研发热点

作者：吕顺

【新闻事件】本周接连报道了多个PARP抑制剂的消息：9月27日，EMA受理了阿斯利康PARP抑制剂olaparib的上市申请；本项新药申报基于一个积极的随机、双盲、安慰剂对照的二期临床实验结果，用于BRCA基因突变的，对铂类敏感并复发的晚期卵巢癌的维持治疗。9月29日，BioMarin披露其PARP抑制剂BMN673的早期临床实验结果。弗吉尼亚G. Piper癌症研究中心医学总监Ramesh Ramanathan教授在第17届欧洲肿瘤大会（ECCO）上报告，14位BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者每天服用1毫克的BWN673，有7位患者表现客观应答，占所有患者的百分之五十，其中一个完全应答和6个部分应答。除此之外，还有5个患者24周后病情没有恶化。尽管到目前为止实验还没有达到无进展生存期的中位数，预计将超过这类采用其它疗法治疗但无响应患者的历史数据。本品耐受性良好，主要不良反应包括血小板减少症和轻度至中度的骨髓抑制。10月4日，知名医疗保健业作家Ed. Silverman介绍了一位卵巢癌患者寻求PARP抑制剂作为救命良方的故事。10月1日，Ken Garber在《自然综述—新药研发》上撰文：PARP抑制剂又回来了！

【相关事实】：
• PARP抑制剂的研发工作起于上个世纪九十年代初（1990s），开始针对心血管疾病，后来主要用于化疗或放疗的增敏剂。

• 2005年，两篇开创性的研究论文在《自然》杂志发表，论证PARP抑制剂单独使用时对于BRCA1和BRCA2基因突变的患者有疗效（合成致死理论）。

• 2009年，《新英格兰医学杂志》报道阿斯利康PARP抑制剂olaparib的一个非常惊人的I期临床结果，用于治疗BRCA阳性的乳腺癌和卵巢癌。

• 2011年，《新英格兰医学杂志》报道赛诺菲“PARP抑制剂”iniparib的一个积极二期临床结果。Iniparib和化疗联合用药能使三阴乳腺癌患者的无进展生存期加倍。然而，这个令人鼓舞的结果未能在三期临床中被证实。

• 2011年底，因为二期临床结果不理想，阿斯利康决定停止其PARP抑制剂olaparib的开发。随后，辉瑞和默克也相继取消PARP抑制剂的开发计划。

【药源解析】：笔者不久前指出“PARP抑制剂研究回暖，再次成为抗癌领域的‘潜力股’”，从不同侧面，阐述了和Ken Garber类似的观点。几曾何时，PARP抑制剂曾一度被判“死缓”，这不“胡汉三”又回来了？

毫不夸张地说，PARP抑制剂的研发过程是一个神奇的故事。2011年底，多数分析家都对PARP抑制剂完全失望，认为PARP抑制剂和化疗联合用药毒性太大，而单独使用又没有疗效。PARP本身就不是一个理想的抗癌靶点。如今，至少有六个三期临床实验准备启动或已经开始（见下表）。Olaparib已经在欧盟药监部门（EMA）申报上市，有望成为第一个上市的PARP抑制剂。按照英国伦敦大学的抗肿瘤专家Jonathan Lederman的话说，“阿斯利康2011年停止开发PARP抑制剂的决定是一个非常大的失误，不仅浪费了两年的宝贵时间，更给后来者带来莫大的机会”。

笔者从PARP抑制剂的研发过程至少有两点体会：一是贵在坚持，不要轻言放弃。这一点从某种角度上说和当前中国的新药研发局面有点相像。主要由于国家政策的鼓励，对新药研发产业风险的估计不足，再加上一些“东郭先生”的忽悠，中国一度是“家家做新药、人人搞研发“。新药研发一度是繁荣景象。俗话说物极必反，现在的国内投资者更象是“一朝被蛇咬十年怕井绳”，听到新药开发就摇头。其实“危机”的“危”和“机”永远都是并存的，正因为许多投资者现在远离了这个领域，才带给坚持者莫大的机遇。对新药的需求是永恒的，今天的一份坚持或许就是将来大公司的“金娃娃”。第二，就目前披露的临床数据来说，无论是单独还是联合用药，PARP抑制剂最大的机会还是针对BRCA变异的卵巢癌和乳腺癌患者。另外，虽然BioMarin的BWN 673活性更高，但根据报道的临床数据，虽然这几个主要PARP抑制剂的给药剂量不同，但临床表现非常接近。除此之外，和其它个体化治疗类似，伴随诊断试剂盒也会是将来PARP抑制剂开发的一个常规手段。

在晚期临床开发的PARP抑制剂一览表（摘自10月1日《自然综述—新药研发》）

在晚期临床开发的PARP抑制剂的化学结构和体外活性

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