赛诺菲alirocumab首个三期临床结果出炉，单药使用降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）接近一半

作者：吕顺

赛诺菲和Regeneron今天公布了降血脂药alirocumab的一个三期临床实验结果（OdysseyMono），患者每两周注射一次75毫克alirocumab，24周后能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）47.2%，几乎是依折麦布（Ezetimibe，商品名：Zetia）对照组的三倍（15.6%），治疗组和依折麦布组出现不良反应的几率分别是69.2％和78.4％，主要包括鼻咽炎、流感以及上呼吸道感染。实验达到预期实验终点。治疗组只有少数患者用药后血液LDL的水平不能达到预期的70 mg/dL以下，需要增加剂量，但大多数患者维持最初剂量。

这是按计划alirocumab的12个三期临床实验当中的一个（Odyssey实验），也是首次披露实验结果的一个三期临床。这项从去年11月开始的大型三期临床计划一共注册23000名患者，评价alirocumab主要和其它降胆固醇制剂联合用药的疗效和安全性。治疗终点不仅是降低LDL，而且包括对心血管事件的影响。入选标准是高血脂病人（LDL＞1.8 毫摩尔）并在4-16周之内曾因急性心脏病住院治疗的患者。

Alirocumab一种全人源单克隆抗体，由Regeneron研制，和赛诺菲共同开发，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）。Alirocumab靶向proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9），后者和低密度脂蛋白胆固醇的表达密切相关。PCSK9抑制剂提供了一种新的治疗模式，用来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的水平，被视为自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后，在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。早在2006年，一项研究表明抑制PCSK9蛋白的表达，能使低密度脂蛋白胆固醇的水平降低28%，使非洲美国人心血管病的风险降低88%。今年3月公布的三个II期临床实验也显示Alirocumab对不同背景治疗及LDL水平的患者最高能降低73%的血浆LDL。

不得不承认，PCSK9是现在整个制约界最炙手可热的新靶点之一。目前有近十个主要制药公司已进入临床或接近临床的同类药物。PCSK9是一蛋白水解酶，但研究表明它通过中和LDL受体而升高LDL浓度。众所周知，他汀类药是历史上最成功的药物之一，颠峰时期年销售达250亿美元。遗憾的是他汀类药物诱导PCSK9和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。所以，PCSK9抑制剂被寄予厚望，有望成为下一个他汀药物。

然而，alirocumab以及类似PCSK9抑制剂的成功还将遇到许多挑战。毋庸置疑，alirocumab能在血液中特异与PCSK9结合，从而阻断PCSK9对血液中LDL的保护，达到降低LDL生存期的目的。但是还没有在直接证据表明LDL水平的下降将降低心脏病发生率。比如，新药胆固醇转移酶抑制剂Vytorin并没有缓解动脉血管的脂沉积（ENHANCE实验），令人怀疑是否降低LDL的途径对心脏病更关键。其次，尽管LDL和心脏病的关系可能是研究最详细的疾病-血液指标之一，基因学也显示PCSK9的缺失不仅引起LDL下降还导致心脏病发病率下降。但现在仅降低血液指标已经不太容易通过FDA的认证。第三，以上披露的ODYSSEY单药三期临床是一项随机、双盲、阳性对照的平行双组临床实验，但注册患者只有区区103位，是否能转化到更大的群体还有待考证。

目前，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）和罗氏（Roche）等制药巨头也正密锣紧鼓地推动PCSK9抑制剂的开发。Alirocumab和安进的AMG145处于领先地位。但该药的最终成功，还依赖于涉及数万患者的长期研究，其中一些研究的数据将在5年后才能获得。尽管如此，该项药物乐观预期将在2015年上市，德意志银行分析师预测alirocumab有望成为年销售峰值超过30亿美元的重磅炸弹型药物。

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