达比加群酯2012年居FDA不良反应报告之首

作者：路人丙

【新闻事件】：一个由非盈利组织“安全药物实用研究所”提供的最新分析发现2012年在所有直接由患者向FDA汇报的药物不良反应中，达比加群酯位居老大，共有683例。另外两个抗凝血药物华法林（第二）和利伐沙班（第十）也挤进前10名。如果加上厂家回报的不良反应，这三个抗凝药物在2012年共发生6234期严重不良反应，其中包括789起死亡事件。

【药源解析】：FDA曾在达比加群酯上市不久做过一个研究，发现达比加群酯和华法林比较并没有更多出血事件，但当时就有人认为那个分析有问题。一是当时达比加群酯使用较少，只发现25例不良反应，样本太小。另外据说统计方法也有可疑之处。去年有临床实验发现在有金属支架的病人人群中使用达比加群酯会增加死亡率，澳大利亚甚至一度威胁要将该产品撤市。

抗凝药是一类使用非常广泛的药物，这是其不良反应数目很大的最主要原因。华法林是最老的抗凝药，已有60年的使用历史，现在仍然是用量最大的药物之一。华法林抗凝药效果很好，但是出了名的药物药物相互作用惯犯和药代个体差异的代表，所以使用非常不方便，尤其是在非住院环境。华法林的另一缺点是起效时间慢，但这点相对可以接受。为了解决华法林的这些缺点，制药工业在过去几十年一直在寻找可以快速起效，不需要监测的新型抗凝药并在过去5年先后上市了达比加群酯，利伐沙班，和阿哌沙班。遗憾的是这些新型抗凝药和华法林比并没有显著优势。疗效好的出血事件也多，更安全的疗效也更差。加上医生经过几十年的使用对华法林可以说是了解个底儿掉，虽然知道它是个刺头但已经有了应付手段。另外几乎所有的药物都在上市前需要做和华法林的药物药物相互作用实验，所以意外事件也控制的很好。但华法林有个最大的优势，就是这个曾经的灭鼠灵非常便宜，而这些新型抗凝药则是经过十几年十几亿美金开发出来的，制药企业必须高价销售才能收回成本。在今天的支付环境下这些区分有限的新药销售并没有原来预测的好。

新型抗凝药折射出现在新药研发大环境的变化。以前药品开支较小，开发成本也较低，很多新产品都可以轻易收回成本，不少可以为厂家多年盈利。现在各国支付部门在财政紧张的情况下对高价新药越来越苛刻，如果没有和老药有显著改进很难会得到支付部门的认同。象抗凝药这类已有一些疗效不错的便宜老药，大幅度改善疗效又受到出血不良反应的限制，所以创新空间非常有限。在此压力下，制药工业渐渐向没有任何有效药物的处女地转移，而这些疾病通常是人群较小的罕见病。另一个逃避的方向是所谓个体化治疗，即新药对某个特殊人群疗效或安全性有显著改善，当然代价也是市场的缩小。

达比加群酯的困境在20年前几乎不存在，那时新药只和安慰剂比较显示安全有效即可。但如今药监和支付部门一般要求新药和便宜的专利过期药物甚至较早上市的同类药物比较有优势才能上市。有些国家对没有显著区分的同类me-too药物及其敌视，甚至有一个机理只允许上市一个新药的谣言。以前那种只看市场大小不看附加价值的新药研发模式已经一去不复返矣。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★