本年度最大三期临床失败案例

作者：路人丙

【新闻事件】：最近FierceBiotech的John Carroll提名到目前为止本年度最有影响的5个失败的三期临床候选药物。近几年几乎所有跨国制药集团都备受专利悬崖的困扰，弥补这些大产品专利过期损失的唯一有效手段是发现新药、大药（裁人可以短时间维持利润但西人讲过you cannot cut to greatness，严格讲不能算是策略）。所以三期临床的失败不仅对这些企业的未来几年的销售预测有极大负面影响，也同时反映了这些制药企业的研发理念。Carroll认为从宏观角度讲，大趋势已经在多年前出现，遗憾的是很多药厂对此视而不见。他的前5名是：

默克的Tredaptive
礼来的Ramucirumab
阿斯利康的Fostamatinib和Onglyza
罗氏的Aleglitazar
GSK的Vercinon-ChemoCentryx

【药源解析】：新药研发形式上分临床前，一期，二期，三期4个阶段（现在越来越的新药被要求做上市后的所谓四期跟踪，但这算比较新的现象），实际上从投入上和对产品成败的影响上讲可以分成1.5个阶段。这其中一个阶段是三期临床，剩下的0.5个阶段是三期前的所有活动。可以说三期前的所有活动都是为三期临床做准备。遗憾的是无论大集团还是小公司在各种压力下都在选择在哪个化合物下最大赌注都或多或少地采用掩耳盗铃的自欺欺人战术，致使三期临床失败率多年在50%左右徘徊。理论上讲经过系统的临床前机理，动物研究，特别是多个在小范围病人人群实验过的药物，如果每一步都能保证质量，三期临床的失败率应该低于50%。但现实是在激烈的竞争和华尔街的重压下，不是每一步都能保证质量。有时即使明知化合物有硬伤，也是箭在弦上不得不发。辉瑞最近公布他们一期临床的药物有2/3都有足够的数据表明这些药物不应继续开发，但理想很性感，现实很骨感，这就是制药人现在的生存环境。另外现在制药工业现在主攻的疾病都极其复杂，即使看起来无懈可击的项目也可能阴沟翻船。默克的Tredaptive是个突出的例子。

Tredaptive是烟酸和前列腺素受体拮抗剂Laropiprant的复方组合。烟酸是个老药可以升高HDL，但这个药物有个副作用，引起面部瘙痒所以病人依从性不好。当年默克的科学家想如果把能抑制瘙痒的Laropiprant和烟酸组成复方岂不两全其美？从立项的角度讲没有比这个项目更靠谱，风险更低的项目了。早期临床实验也确实发现加入Laropiprant后病人依从性有较大改善。但天有不测风云，去年一个大型临床实验发现这个复方组合和他汀类药物比没有任何优势，不良反应却多很多。不仅没能在美国上市，甚至被迫从欧洲撤市（此前欧洲已经批准该药）。这个例子充分反映了大众慢性疾病的复杂和不可预测性，即使最有把握的项目在复杂的疾病面前依然不堪一击。

礼来的Ramucirumab情况有些类似。这个抗体药物是Erbitux的类似物，都是anti-angiogenesis药物，适应症是固体肿瘤，主要是胃癌和乳腺癌。虽然在较小的胃癌实验中达到一级终点，但在更大的乳腺癌实验中彻底失败。原来估计至少可以延长无进展生存期，总存活期可能有一些不确定性，结果两个终点都未达到。

现在药监部门对疗效和安全性明确的要求（这当然是正当的，但以前要求低很多），支付部门对附加价值的要求（不仅自己安全有效，还要比标准疗法更好），尚未有有效药物疾病的复杂程度，和投资者对制药企业分秒不离的监视使三期临床的失败率高居不下，虽然科学技术有了长足的发展，三期前研究比以前更加深入、全面。制药界很多事情不可预测，但至少有一件事可以预测，即这种大的三期临床失败每年都会有，就祈祷不会发生在你身上吧。

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