靶向PCSK9的干扰核糖核酸ALN-PCS能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）

2013年10月24日 | Filed under: 药物化学,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

众所周知，他汀类药物是历史上最成功的药物开发一，能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）以及心血管疾病风险，颠峰时期他汀类药的年销售高达250亿美元。遗憾的是约五分之一的患者对这类药物有抗药性，且不少服用者产生肌肉酸痛、健忘等副作用。这类药物还诱导PCSK9 （proprotein convertase subtilisin kexin 9）和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。所以，PCSK9抑制剂被寄予厚望，是现在整个制约界最炙手可热的新靶点之一，有望成为下一个他汀药物。目前有近十个主要制药公司已进入临床或接近临床的同类药物。

抗PCSK9抗体是最直接也是最常见的下调PCSK9水平的手段，其中Regeneron和赛诺菲的Alirocumab是抗PCSK9单抗领域的领头羊。一个小型的三期临床结果表明，患者每两周注射一次75毫克alirocumab，24周后能使低密度脂蛋白胆固醇的水平降低47.2%，几乎是依折麦布（Ezetimibe，商品名：Zetia）对照组的三倍（15.6%）。另一个方法是通过RNA干扰，，在上游下调PCSK9的表达。英国盖氏医院研究人员与美国同行一起，10月3日在《柳叶刀》杂志上在线报道一个靶向PCSK9的干扰核糖核酸ＡＬＮ－ＰＣＳ，可通过干扰核糖核酸来抑制PCSK9基因的表达，使身体清除有害胆固醇的能力恢复正常。这是首次披露的采用RNA干扰靶向PCSK9的临床实验，这项研究再次证实，基因技术可为开发有效、低副作用的新型药物提供新希望。

研究人员招募了英美两国３２名１８至６５岁的志愿者进行了首期临床实验，这个随机、单盲、安慰剂对照的临床结果显示，ＡＬＮ－ＰＣＳ可将服药者的平均胆固醇水平降低４０％，与他汀类药物的效用相当，并且服用新药的志愿者均未出现抗药性或明显副作用。研究人员说，下一步他们将开展更大规模的临床试验，重点考察服用这种新药的长期安全性及耐药性。

然而和Alirocumab一样，ＡＬＮ－ＰＣＳ也会遇到以血液指标还是缓解疾病为临床终点的挑战。但是，LDL和心脏病的关系可能是研究最详细的疾病-血液指标之一，有很多临床结果表明降低LDL能降低包括动脉粥样硬化性等心血管疾病的风险。基因学也显示PCSK9的缺失不仅引起LDL下降还导致心脏病发病率下降。笔者相信，进一步的临床实验将证实PCSK9抑制剂会在一定程度上地降低发生心血管疾病的风险。

除此之外，RNA干扰类药物还有包括药物动力学特征（比如半衰期短，没有口服生物利用度等）、脱靶效应和干扰素反应等挑战。尽管如此，随着核酸化学和药物输送的发展，RNAi疗法将更具前景和潜能，目前有超过19个公司开发超过85种siRNA药物，遍及癌症、肿瘤、心血管、眼部、抗病毒、呼吸道、抗菌、糖尿病等不同适应症领域。不久的将来RNA干扰有望成为人类医疗健康领域的又一个利器。