Zalicus停止止痛药Z160的开发，股票暴跌72%

作者：路人丙

【新闻事件】：美国生物制药公司Zalicus宣布停止止痛药Z-160的开发，因为在两个二期临床实验中该产品没有显示与安慰剂的区别。Z160是Zalicus最成熟的在研产品，所以也承负公司的大部分价值。今天的消息使Zalicus股票暴跌72%至每股1.25美元。

【药源解析】：Z160是个钙离子通道Cav2.2阻断剂。这是一类非吗啡类止痛药，所以理论上没有滥用风险。吗啡类止痛药的止痛效果非常好，但遗憾的是滥用风险严重限制它的使用。美国是吗啡类药物使用最多的国家，也是滥用吗啡药物死亡人数最多的国家。今年发表的一篇分析过去20年美国影响生活工作最大的疾病，慢性疼痛高居榜首。可见无滥用风险的止痛药应该具有很大的市场前景。但止痛药也是开发难度非常大的一类药物，一个很主要的原因是安慰剂效应非常大（可达50-70%的病人服用安慰剂也明显缓解疼痛症状），所以看到疗效的窗口较小。

现在已有一个Cav2.2阻断剂，即Jazz制药的Prialt（通用名ziconotide）。理论上讲Cav2.2是个确证靶点，任何阻断剂如果能在靶标组织浓度超过其活性浓度即应该看到疗效。但事实上情况要复杂的多。一是ziconotide虽然叫Cav2.2阻断剂，但没人知道这个化合物的疗效是否来自阻断其它未知但重要的离子通道甚至其它不相干的蛋白，即使疗效来自Cav2.2其阻断机理也可能和Z160不同（如不同的通道状态）。二是临床实验可能设计不够完善，人群不是最理想或终点和人群不匹配。当然也不排除Z160活性不够或PK不好所以靶标组织浓度太低。Z160是口服药物，而Prialt是直接注射到脊髓里。

Zalicus的前身是CombinatoRx，是Stuart Schreiber的几个博士后创建。开始时他们的理念是用他们独特的筛选平台筛选已知药物的组合。目标是找到有协同作用的上市药物组合，可以快速找到疗效更好的复方组合。因为各组分已上市，所以毒性，药代问题应该都已解决。当然这个模式存在不少问题。一是筛选模型乃是新药研发的瓶颈之一。如果你的筛选模型这么牛，用来筛选已上市药物有点大才小用了，因为复方组合有专利问题。理论上病人可以自己买便宜的组分自己按你复方比例服用，你的复方药物则不会有市场。二是既然复方组合能产生更好的疗效，就能产生更大的副作用。象任何药物一样，产生副作用的几率远大于产生疗效的几率。这个理念虽然当时受到一些人的质疑，但他们的确募到不少钱并成功上市。但后来证明这个模式和传统的新分子药物比没有什么优势，他们至少在2009左右有一次大裁员（60%），去年又六股合一股以避免被纳斯达克摘牌。Z160显然已经不是复方组合模式的产物，也验证了筛选模式是关系成败的关键因素。

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