中药何时才能登陆欧美市场

作者：吕顺

不要说在欧美国家，即使在国内对中药的评价似乎也呈两极分化。所以，从某种角度上说中药登陆欧美市场除了扩大市场以外更是政治使命。虽然不具可比性，中药何时才能登陆欧美市场的问题有点象何时中国人获得理科诺贝尔奖一样。

实际上，欧美市场并不排斥植物药。1995年，美国FDA打破了两个“凡是”——凡是化学结构不清楚的不受理，凡是作用机理不清楚的不受理。2004年6月，FDA颁布《植物药品产业指南》，客观上已经放松了对植物药的申请要求。2006年10月，美国FDA批准了首个植物药，德国MediGene公司的一种绿茶提取物Veregen，作为新的处方药用于外部治疗由人类乳头瘤病毒引起的生殖器疣。

但是到目前为止，还没有一个来自中国药企的中药制剂完成FDA的三期临床实验。而且从FDA二期临床到三期临床，通过率不足25%，即便完成三期临床，获准进入市场的新药仅占50%左右。更令人担忧的是，中国药企对冲击美国FDA的积极性并不高，每年全球向FDA提出申请的新药多达上千个，而中国正式提出申请的中药不超过10个。目前完成二期临床试验的中药制剂只有5个，其它的尚在试验中或者已终止。

扶正化瘀胶囊（片或方）是上海中医药大学肝病研究所经历几代人的努力，与多方合作完成的抗肝纤维化复方中药。扶正化瘀胶囊在2006年12月得到美国FDA批准开展二期临床试验，到2013年11月宣告完成。这个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的二期临床实验的结果最近在第64届美国肝病年会（AASLD）上披露。试验对象主要为HCV基因I型、对干扰素不应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者。共招募249例患者，符合入组条件的患者118例，中心随机分为试验组与对照组，试验组给予扶正化瘀片（4.8g/天），对照组给予空白安慰剂，治疗48周，随访12周。以治疗前后2次肝组织纤维化病理学检测为主要疗效指标，同时考察扶正化瘀片对慢性丙型肝炎肝纤维化患者的安全性。揭盲后数据分析显示，两组包括人口学分布、疾病轻重程度等基线指标高度均衡，用药的依从性为 84%，2次肝活检完成比例 89/118，与对照组病例的肝组织纤维化进展率相比较，扶正化瘀片与对照组有明显的差异。无明显与药物相关的不良反应。但具体的统计分析数据尚未全部完成。目前扶正化瘀的三期试验正在准备中，如果一切顺利的话，完成三期试验大约是2019年。尽管据实验完成还很遥远，而且结果尚未可知，但扶正化瘀已被乐观者期许为“有望第一个登陆美国市场治疗肝病的复方中药”。

最早冲击美国FDA处方药市场的中药制剂当属天士力集团旗下的复方丹参滴丸，于于2007年启动，并于2010年8月完成一个二期临床试验。不过和扶正化瘀胶囊一样，复方丹参滴丸的二期临床样本较少，只有124个病例得到完整数据。2013年3月，复方丹参滴丸完成FDA三期临床实验方案，确定招募960位患者，随后开始在美国、加拿大、日本建立临床试验中心。复方丹参滴丸在国内上市将近20年，已经收集了大量的药效、从安全性数据，再依据已经完成的二期的结果，登陆美国处方药市场也有较大希望。

另外一个在美国完成二期临床评价的中药制剂是江苏康缘药业股份有限公司的桂枝茯苓胶囊。本品处出自汉•张仲景《金匮要略》，是中医药十大经典古方之一，临床上用于痛经、子宫肌瘤、慢性盆腔炎包块、卵巢囊肿等。桂枝茯苓胶囊在2007年4月在美国启动了一个随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心的Ⅱ期临床研究，招募了180位原发性痛经患者，其中108例符合统计学标准。2009年4月揭盲显示，该药能明显降低原发性痛经的VAS疼痛指数，3个治疗周期后患者疼痛程度的减少率为55.1%，3个随访期后患者的疼痛减少率平均约下降13%。康缘在2012年4月又在美国启动了一个多剂量－量效关系的二期实验（Ⅱb期），进一步验证药物的有效性和安全性。

到目前为止仍在闯关FDA的中药制剂还有绿叶集团旗下的降血脂中药制剂血脂康。2013年1月，美国堪萨斯大学医学中心的Marioty教授披露了该药在美国二期临床的研究结果：该研究共入选116例血脂异常患者，随机分为安慰剂组和高低两个治疗组，其中高剂量每天配给2400毫克，低剂量配给1200毫克的血脂康。观察12周后结果显示，持续每天给药1200毫克8周降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达28%，剂量加倍后降幅增加4.5%，具有与他汀类药物类似的量效关系。同时，血脂康安全性良好，未发现明显的肝酶异常等不良反应。绿叶集团证实正在准备血脂康在美国进行三期临床研究。不过有人声称血脂康的药效主要来源于其主要成分红曲，而后者含有洛伐他汀北大维信的特制红曲也被美国上诉法院裁决，赶出美国保健品市场。

和记黄埔的中药制剂HMPL-004也成功完成了两个国际多中心的二期实验：治疗溃疡性结肠炎的IIb期实验入选受试者223名，成功达到主要和次要疗效终点，减少肠道出血，临床缓解和粘膜修复效果明显；招募101名克罗恩病患者的II期临床也呈现良好的疗效和安全性。今年三月，HMPL-004启动了一个随机、安慰剂对照、国际多中心的三期临床试验，评价两个剂量的HMPL-004和美沙拉嗪联用治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎的疗效和安全性。该实验预计招募420位美沙拉嗪治疗失败的中度溃疡性结肠炎患者，通过8周治疗后和安慰剂相比完全缓解的比例为主要疗效指标。按照美国FDA官网信息，该三期临床预计2014年10月完成。

中药冲击美国处方药市场路途遥远

其实美国FDA并不象很多人印象中的古板苛刻，高不可攀。相反，和国家药监总局相比在很多方面门槛还要低一些，尤其是最近几年采用各种途径帮助药企，尽快获得上市许可。那么中国医药制品尤其是中药登陆美国市场为什么这么难呢？笔者主要有如下几个原因：

（一） 开发资金缺乏
笔者之前已经详细讨论，对于大部分药企来说，研发投入占销售收入的2％以下，远远低于发达国家10-20％的平均水平。而一个小型二期临床实验的开支也要上千万美元，超出国内大部分药企的研发年支出。更不要说大型三期临床的近五个亿美元的预算了。所以很难想象国内药企有动力在美国进行临床实验，以上四个二期临床的大部分开支来源于政府支持，而且实验规模较小，在一定程度上更是形象工程。比如扶正化瘀胶囊的二期临床从2006年12月开始到2013年11月结束，耗时近7年，有效样本只有区区89个。而大部分二期临床只需要一两年的时间。

（二）评价标准的差异
美国FDA对于新药的审批相对灵活，有时甚至不顾及行业专家的评判，但是对“安全、有效、质量”的刚性要求绝不放宽。还以扶正化瘀胶囊为例，上海中医药大学不仅对扶正化瘀的药效做过详细的考察，对其作用机制也做了很多扎实工作，其中包括验证扶正化瘀能有效地（1）抗肝细胞脂质过氧化损伤，减轻肝细胞凋亡；（2）抑制活化星状细胞的细胞增殖与胶原生成，抑制枯否细胞的旁分泌，抑制纤维粘连蛋白/整合素信号途径，抑制活化星状细胞的自分泌；（3）减轻肝窦毛细血管化，重塑肝脏基质结构；和（4）降低门脉压力，抑制肝内血管新生。但是肝穿刺才是美国FDA和企业共同协商的“硬标准”，扶正化瘀胶囊要想问鼎美国处方药市场，通过肝穿刺得到病理切片，确定药物在抗肝纤维化方面的疗效才是唯一的途径。

（三）缺乏疗效安全性的竞争力
除了质量等基本要求之外，一个新药上市的前决条件就是和目前标准疗法头对头相比的疗效和安全性。比如降血脂中药血脂康必须和高效他汀类比较，不仅评价其降低患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的水平，更重要的是降低心血管疾病发生风险的几率。而后者需要上万患者参与的大型实验才能得到更可靠的临床数据。尽管美国FDA持续地和药厂沟通，协商评价药效和安全性的最佳途径，但丝毫不会降低要求。

（四）现代化的质量标准
按照FDA以前的要求，中药由于成分机理不明，含量标准不一，甚至连申请新药的资格都没有，只能作为膳食补充剂或保健品在美国市场上销售。今天尽管中药不必提纯活性成分，只要证实复方里面少量的几 化学成分，能够提供质量标准，使生产工艺和生产过程质量可控，就可以用有别于化学药品的标准来审批中药类产品。当然FDA对质量控制依然严格，在实验阶段必须考察种植基地，了解植物不同季节、不同产地、耕种时间长短等因素造成的质量不一问题，要求企业通过基因图谱、蛋白组学等现代化手段，确保药品质量稳定。而这些现代化指标很多企业是很难做到的。

（五）市场化
最后也是中药短期内难以进入美国处方药市场的最重要因素还是市场化，也就是企业难以从中盈利。以前笔者讨论过，中国在投资环境、经营理念和市场管理方面与发达国家的差距在很大程度上阻碍了中国制药业的高速发展。虽然国家通过包括十二五重大新药创制等计划为中国医药业的发展每年投入上百亿元，其总和还远远比不上欧美国家对新药研发的投入。再加上“狼多肉少”，造成投资过于分散和原来基础相对薄弱，如此恶性循环加剧了中国现有的医药产业和与之相关的工业技术在整体水平上与世界先进国家还有巨大的差距。鉴于医药行业投资的不确定性和风险性、以及中国资本相对浮躁，导致对整个行业的发展缺乏信心，从而导致在经营上呈现研发投入低、面向国内市场、规模小以及缺少大作为等特点，从而又造成抗风险能力弱、总体投资回报少、全球竞争力差等恶性循环。最后，中国资本从来没经过真正新药研发失败的考验。现在主要疾病的临床实验动辄几亿美元，即便3期临床也有50%的失败率。中国资本何时敢参与这样的赌博决定于中国研发实力的成长速度，而研发实力的增长需要资本付学费，这就有了先有鸡还是先有蛋的难题。

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