“推进标准疗法的抗生素开发2013法案”（ADAPT 2013）能刺激抗生素领域的发展

作者：吕顺

12月12日，美国众议院包括Gene Green和Phil Gingrey在内的一大帮众议员提出一项法案，这项名为“推进标准疗法的抗生素开发2013法案”（Antibiotic Development to Advance Patient Treatment Act of 2013或ADAPT 2013），提议特许FDA对那些治疗危及生命的感染所需的抗微生物药物，只需提供较小规模的积极临床实验结果即可批准上市。由此节省制药公司在药物开发中的投入，进一步刺激抗生素类药物的开发。同时还建议由疾病控制和预防中心加强抗生素耐药性监测，并将这类数据向医疗机构、医院和科研机构公开。该法案有望在全球范围内带动抗生素研发和使用的良性循环。

众所周知，在世界各国尤其是发展中国家都出现了因过多和错误使用，而造成日益泛滥的抗生素耐药性，再加上监管部门日益提高的审批门槛、相对便宜的价格以及较短的治疗周期，尤其是针对大众性感染疾病的抗生素药物，因投资回报率急剧下降导致减少对这些抗生素药物开发的商业投入，比如最贵的抗生素利奈唑胺和达托霉素只需使用1周，收费在1000至2000美元之间，远远低于开发抗肿瘤或其它多种新药的投资回报。因此，包括当年的抗生素领头羊在内的默克和礼来等制药公司等纷纷离开了抗生素的开发领域，进一步引起全球范围内的抗生素科研规模缩水等恶性循环。于是耐药菌株广泛传播的问题就变得更加严重，我们面临的细菌耐药问题也变得日渐严峻。

目前已经有好几种细菌病原体进化，形成了感染人类的全球性耐药菌株，比如能够让伤口无法治愈的鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）以及耐药结核杆菌（tuberculosis）等。虽然这些耐药菌在整个细菌大军中只占非常小的比例，但是不容忽视的是耐药菌株的数量正在逐渐增多。象超级耐药菌（superbug）MRSA—耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）最开始仅限于院内感染，可是现在也已经广泛出现在各个社区当中。而新型抗生素的研发远远赶不上抗生素的日益泛滥，有人甚至形容“现在好像又回到了当年没有抗生素，对细菌感染束手无策的年代。”

自1928年发现以盘尼西林为代表的β-内酰胺类抗生素以来，抗生素类药物的研发迎来了黄金时代。磺胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素、大环内脂类抗生素、糖肽类抗生素、恶唑烷酮类抗生素、安莎霉素、链阳菌素一直到天然肽脂类抗生素不断被发现并进入临床。仅仅在上世纪80年代，美国FDA就批准了29个全身性抗生素，90年代批准了23种，而二十一世纪仅仅批准了9种。尤其遗憾的是，尽管现在对新的抗生素药物的需求持续增加，在过去五十年，我们仅发明了一款全新机制的抗生素新药，即窄谱抗生素达托霉素（daptomycin）。

为了鼓励抗生素药物的研发，去年7月作为《食品与药品安全和创新法案》（FDASIA）的一部分，《鼓励开发抗生素法案》（Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act）还为部分符合条件的抗生素设立“特定条件的感染疾病药物”（QIDPs）分类，那些能治疗这个病原目录（QPs）内的病原体引起疾病的药物，比如治疗抗药性金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗生素，还能获得额外的5年独占排他权。另外，如果该药物附带了相应的诊断结果，另外还可以获得额外6个月的独占期。这样按照GAIN法案，为开发抗生素药物提供的市场独占期最高可达12年，虽然还少于很多专利的保护期，至少提供了一条额外的保护途径。对于那些在初期临床实验证明能治疗严重或致命性疾病的抗生素，同样也可以申请“突破性疗法”资质，得到FDA的优先审查。在此法案通过后，20个抗生素新药申报当中的17个获得PIDPs所提供的独占期，其中又有12种新药申报享受优先审查通道。

当前抗生素药物的开发有两大特点：一是治疗院内严重感染的抗生素，适应症包括成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）等。二是静脉给药的抗生素。但是严重或威胁生命的感染患者人群数量有限，按照传统做法需要进行大型临床试验才能获得批准，前者显然是不现实的。按照ADAPT 2013法案，允许有价值的抗微生物新药在较小规模、较为快速的临床试验基础上给予批准。这样能明显缩短抗生素药物的开发时间。尽管预计FDA仍会要求制药企业进行上市后的随访研究，还是能提高投资抗生素药物的回报，有望吸引大型制药公司卷土重来抗生素的开发领域，在全球范围内带动抗生素的研发，再一次迎来抗生素开发的春天。

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