从如何治愈癌症侃抗肿瘤新药的研发趋势

作者：吕顺

《经济学人》2014年1月4日刊登文章，论述将来抗肿瘤新药研发的一个趋势是各大制药公司或学术机构的进一步结盟，共同开发抗癌药。受这篇文章的启示，笔者也来谈谈抗癌药研发的一些发展趋势。

治愈癌症一直是人类的一个美好愿望。笔者以为，如果有一天癌症可以治愈的话，最终的出路或治疗策略可以套用中医理论的精华：“不治已病治未病”。通俗地讲就是防微杜渐，防患于未然。实际上，已经有许多学者倡议，预防才是战胜癌症的首选良方。然而，理论上讲完全预防癌症是不可能的。一个人体大概有十万亿个细胞，每个细胞有三十亿个碱基对。每分钟有数百万个细胞复制并新陈代谢。每秒钟有数百万碱基对复制，而DNA复制出错的机会高达百分之一。也就是说每个人体每年有超过3x1013次突变，尽管只有其中的极小部分最终能转化为肿瘤。所以，战胜癌症无外乎三个途径：一是尽可能降低引起癌症的外因，比如减少外部辐射、氧化、环境恶化等，二是改善自体的内因，创造一个不易于肿瘤生长的微环境。三是提高癌症的治疗水平。

遗憾的是，现在世界的医疗格局尤其在发展中国家，都集中在应付“已病”的人群。无论财力还是物力都还没有富足到大规模地改善环境，显著减少各种致癌因素的实力。更重要地是，制药工业作为人类最复杂的“玻璃珠游戏”还以回报作为投资的第一目标。高端的癌症预防还无法成为可直接衡量的商业活动。所以，退一步求其次，在政府有限度地改善环境的同时，对抗癌症的战争依然局限在改善自体内因和治疗这两项商业实践上。

尽管每个人体每天有大量的基因变异，但其中大约99.999%的基因变异能被免疫系统清除，极少数才会形成肿瘤。那么“上医治未病”就体现在两个方面：一是提高自体免疫系统的效率，二是对肿瘤高发、高危人群的早期干预。随着人类对人体在分子水平上的认识以及技术水平的发展，比如十年前测序一百万个碱基对的成本约1千美元，而今天只需要1美分，一个完整的基因测序也只需要花费数百美元。这不仅导致理论上“上医治未病”为可能，而且已经成为癌症治疗的研究重点。癌症的早期预防和治疗不仅显著地提高治愈率，更明显地减轻患者的经济负担。对于那些和病毒感染有关的癌症发生，包括肝癌、胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、部分淋巴瘤等，已经开发出相关的疫苗并已经用于临床（比如HPV）。

诚然，“治末病”是上策，但目前的社会现实导致“治已病”依然还是主流。这直接影响抗肿瘤新药研发的格局并奠定以下的一些发展趋势。

（一） 研发成本攀高促使新药开发多重联合

众所周知，新药研发越来越难！这不仅因为很多靶点的不确定性，即调控目标靶点无法达到预期的临床疗效，也因为监管部门的门槛越来越高。曾经一度流行的，低风险的me-too研发模式已经收到严格限制。虽然很多人还是把开发一个新药的成本列为10到20亿美元，而实际成本应该远远高于这个数字。福布斯曾经根据前十五年的研发总投入除以这十五年上市新药的个数，发现阿斯利康研发一个新药的平均费用接近120亿美元。正因为研发成本持续上升，投资新药研发的风险明显提高，许多制药公司开始多方面的合作。这不仅包括制药巨头和学术机构以及小生物制药公司的合作，也包括制药巨头之间的结盟，在最大程度上分担风险。

（二） 支付环境改变迫使制药企业开发高质量产品

药物是一种消费者无法衡量其性价比的特殊商品。长期以来药品一旦上市，药厂的促销力度是新药商业成功的关键之一。但是时代不同了，有各领域专家参与的多种组织和政府机构越来越多地干预药品的定价并评价其“性价比”。英国的国立健康护理研究院（NICE）采用quality adjusted life year（QALY，高质量生存年数）来衡量一个新药是否物有所值，为病人带来的价值是否值得其价格，近年来并拒绝为约三分之一的上市新药支付费用。在德国，因为和其它类似药物相比疗效区分不大，阿斯列康不得不撤回其首创药物SGLT抑制剂Dapagliflozin，勃林格殷格翰公司最近也被迫把其DPP4抑制剂Linagliptin撤出德国市场。去年美国斯隆癌症中心的三名医生以价格过高而性能无区分为由拒绝使用赛诺菲的抗癌药物Zaltrap，并成功迫使厂家降价50%。总之，没有优越的疗效而药厂随意定价的年代一去不复返了。支付环境的改变迫使药厂更专注于高质量药物的开发，项目的选择也以是否能为患者带来明显优于现行“金标准”的新药为依据。由于肿瘤发生机制的高度复杂，各种信号传导通路错综复杂，抗肿瘤新药研发和其它适应症相比临床失败率更高。但是支付部门对抗肿瘤药物的容忍度似乎更大一些，直接造成抗肿瘤药物研发的回报率稍高于其它适应症。所以，抗肿瘤新药的研发一直以来是新药研发的主战场之一。

（三） 癌症免疫疗法受到高度重视

虽然基因的变异是不可避免的，提高机体的免疫效果按照目前技术水平却是切实可行的。比如采用癌症疫苗能有效地降低癌症的发生率。目前癌症疫苗的预防还仅仅限于那些和病毒感染相关的癌症发生。2006 年6月8日，美国FDA 正式批准了默克公司HPV疫苗Gardasil上市，意味着宫颈癌有可能成为人类通过预防并根除的第一个恶性肿瘤。自此癌症疫苗首次体现了从概念到实践的转变。在肿瘤治疗上，酝酿多年的癌症免疫疗法终于展现了令人鼓舞的结果。这种治疗的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤的新疗法，被《科学》杂志的编辑们评为2013年最大的科学突破。很遗憾，到目前为止这一利用免疫系统来攻击肿瘤的策略只对某些癌症及若干病人有效，但笔者相信我们正在目睹一种重要的癌症治疗模式的诞生。

（四） 癌症的早期诊断和精准医学时代的到来

人类基因组计划的进展直接加速癌症的早期诊断，而癌症的早期发现为最终的治愈提供了基础。除基因组学外，新兴的表观遗传学和代谢组学也有可能进一步提高肿瘤的预测率，这对防治与基因突变关联性较低的肿瘤（如肺癌）可能特别有帮助。据说用鼻咽癌的生物标记物可预测70%，加上Eb病毒阳性可提高预测率到80%以上。一个最近最出名的例子大概是美国影星朱莉为了避免罗患乳腺癌的风险而切除乳腺。在肿瘤的治疗领域，经过几十年的研究历程已经发展到一个新的阶段。现在人类可通过基因突变、代谢和表观遗传的差异情况对肿瘤进行分子分型，实现靶向药物治疗和个体化治疗。

（五） 联合用药是“社会主义初期阶段”治愈肿瘤的最可能机会

自从上个世纪七十年代美国尼克松总统倡导对肿瘤宣战以来，人类对肿瘤的认识水平和治疗手段有了瞩目的提高，对部分肿瘤已经做到在较长时间内有效地控制。但是因为人类生命在逐渐延长，还有不同形式的环境污染，癌症发生率依然呈持续增长状态。按照国际卫生组织报告，2012年全球新添1400万癌症患者，预计至2030年新添癌症患者将达2200万人。由于肿瘤的形成机制相当复杂，而且其生长都有多种通路，并且可以互相交替、取代，抑制其一条或部分通路不能获得良好的治疗效果。所以，笔者以为在目前的分子生物学认识水平上，除了以上免疫预防以外，要完成治愈/根治癌症的终极目标还需要经过下面三个阶段。

第一，在分子水平上对癌症发生机制的认识和相关新药开发经验的持续积累

笔者以为2001年诺华BCR-ABL抑制剂Gleevec的上市是人类抗癌战争的重要转折点。一举把慢性髓性白血病（CML）患者五年生存人数的比例由原来的三分之一提高到百分之九十以上。在一定程度上把一种“死刑判决”转变为可控的慢性疾病。另一个巨大突破是2011年辉瑞变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂Xalcori（通用名：克里唑蒂尼）的成功开发。诚然，能直接受惠于这些最新抗癌成果的患者人数还不够多，比如Xalcori惊人的疗效仅限于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，占所有NSCLC病人的百分之五以下。但是克里唑蒂尼的成功研发说明，根据恶性肿瘤发生、发展的关键机制，建立特异的靶向和个体化治疗是当下抗肿瘤研究的主流。直接受益于人类基因组计划的进展，人类已经发现了比如遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。癌症的免疫治疗得到越来越多的重视，首个细胞免疫疗法Provenge（通用名：Sipuleucel-T）在2010年获得美国FDA的首肯，虽然技术上还有待进一步改进，已经展现癌症免疫治疗的潜力。施贵宝靶向T细胞抗原-4（CTLA-4）的单克隆抗体Yervoy（通用名：ipilimumab）在2011年获得美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，Yervoy是目前唯一的一个可以双倍延长已接受过治疗的晚期黑色素瘤患者生存期的药物。去年11月，欧洲药监部门又进一步批准Yervoy作为治疗晚期（不可切除或转移性的）黑色素瘤成年患者的一线治疗药物。以PD-1，PD-L1为分子靶点的研究领域更是如火如荼，按照本站路人丙的话说已经进入到“中盘厮杀”，包括Nivolumab（施贵宝）、Lambrolizumab（默克）、MPDL3280A（罗氏）等一大批在研产品相信不久就会让更多的癌症患者受益。虽然短期内笔者不能看到癌症治疗领域将有历史性的突破，但随着人类在早期诊断、癌症疫苗、免疫疗法、精准医学、还有靶向输送技术等领域的持续进展，相信这些学术和经验的积累将导致癌症治疗质的飞跃。

第二，联合用药才是当下治愈肿瘤的最大可能

随着吉利德科学的Sovaldi（通用名：Sofosbuvir）的上市，2013年是抗丙肝研究取得历史性突破的一年。几曾何时，丙型肝炎既无有效的疫苗，也没有有效的药物，而且自20世纪80年代末形成的干扰素α（INFα）/利巴韦林（RBV）为基础的抗HCV治疗标准不仅疗程长，而且具有不良反应和禁忌证多以及患者依从性差等多重缺点。全口服新型丙肝药Sovaldi，尤其是和ledipasvir联合用药，可以治愈绝大多数基因类型的丙肝患者。甚至有人乐观的估计，几年以后将不复有丙肝患者存在。

笔者以为，在一定程度上HCV研究领域是抗肿瘤研究的缩影。分子生物学研究的积累使人类对HCV的病毒复制在分子水平上得到更清楚的认识，为特异性靶向NS3/4A蛋白酶（比如boceprevir、telaprevir、simprevir、ABT-450等）、NS5A（比如ledipasvir、daclatasvir、ABT-267等）、NS5B聚合酶（比如sofosbuvir、ABT-333）等在病毒复制机制中其关键作用的酶提供了理论基础。更重要的是临床实践说明，以上一个或多个抑制剂的联合才能有效地阻止HCV病毒的复制。虽然癌症的分子机制更复杂，信号通路更多，也就是说需要分子生物学和经验的积累的时间更长，但一旦超过某一个节点将会象丙肝研究一样产生质的飞跃，而象丙肝药物一样的联合用药则是产生飞跃最大的可能。

第三，精准医学的全面来临

癌症基因组医学的前提是明确癌症基因组变异，这首先需要对癌症的基因变异进行大规模测序。近年来，包括国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）等多个组织先后成立，旨在深入研究可导致癌症的变异基因，并绘制癌症变异基因的全图谱。比如ICGC在今后十年里将提取50种癌症共25000名患者癌细胞进行全面测序，再把测序结果与健康细胞基因的编码进行比对，以便确定哪些变异基因真正导致癌细胞的形成和扩散，哪些变异基因是偶发的。相信在未来的几十年里个性化医疗或精准医学会有突破性的进展。那个时候，再结合微加工技术和微电子技术，从而实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的即时、准确、快速、高通量的检测。microRNA芯片、SNP芯片、转录子芯片和细胞芯片等检测手段已经成为癌症患者的常规检测方案。以癌症基因变异图谱为基础制定的联合用药方案已经成为治疗癌症的常规手段。至此，人类的抗癌战争才取得初步胜利，也向现代文明又迈进了坚实的一步。

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