罗氏精神分裂药物Bitopertin在两个三期临床失败

作者：路人丙

【新闻事件】：今天罗氏宣布其在研首创药物Bitopertin在两个三期临床中未能达到一级实验终点，令投资者大失所望。罗氏股票一度下跌1.1%，约损失20亿美元。这两个实验是研究Bitopertin对精神分裂最难治的症状，所谓阴性症状，即对生活失去兴趣，社交技能缺失。如果Bitopertin能上市原来专家预计峰值销售可达20亿美元，但今天的结果令这个可能性大大下降。Bitopertin还有四个三期临床正在进行，但罗氏没有公布是否停止这些实验。

【药源解析】: 现在极少有中枢神经系统疾病的重要新闻，尤其是精神分裂症，几乎所有大集团都退出了这个领域。并非市场不大，而是技术难度太大。精神分裂症有三大类症状，阳性、阴性、和认知。阳性症状包括幻觉、躁狂、幻听等可以用药物较好控制，而阴性和认知缺陷则非常难治疗，主要因为现在的针对这两类病症的动物模型缺乏预测性。Bitopertin是中枢甘氨酸转运蛋白抑制剂，在临床前模型显示可以对所有上述精神分裂的三类症状都有效，但因有一些上市药物在阴性症状模型有效但在临床无效，所以之前业界知道这个药物风险很大。精神分裂有两个大的假说。一是多巴胺假说，多数已有药物是多巴胺受体拮抗剂。另一个是NMDA假说。甘氨酸是NMDA受体的共同激动剂，其浓度是由甘氨酸转运蛋白调控。近年来已有多个围绕NMDA假说的药物失败，今天的Bitopertin令这个领域前景更加黯淡，恐怕会有更多的企业退出精神分裂药物研发。这对病人来说无疑是很不利的消息。现在只有15-20%的病人能通过药物较好控制病情，而世界有1-3%的人口患有精神分裂症。

Bitopertin的二期临床曾在两年前公布。这是一个经典的倒U型量效关系曲线实验。只有10毫克组疗效明显，5毫克和60毫克组均疗效轻微。这种倒U型量效关系曲线一般不是什么好事，很多时候是实验噪音。即使是真实疗效，到了病人组成更复杂的三期临床找到这个狭小的有效剂量也不容易。今天的实验可能是因为Bitopertin真无效，也可能是剂量不对。因为剂量太高太低都无效，所以在不均匀人群找到有效剂量很困难。

还有一个值得一提的事，就是罗氏及时公布这两个实验结果本身。以前制药公司一般会等到所有实验结果都齐备再发一个统一公告，有时甚至不公开失败的临床结果，这令很多人十分不满，也令制药工业的声誉扫地。上周BMJ还在讨论是否应该像对待烟草工业资助的科学研究一样拒绝发表一切由制药工业资助的临床实验。今天罗氏的举动是现在制药工业越来越透明、公开的一个新事例。希望以后所有公司都能客观全面地公开所有临床实验数据，让病人和医生能放心地使用这些来之不易的创新药物。

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