开发罕见病药（Orphan Drug）是走出当下新药研发困境的一条出路

2014年1月23日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】《自然综述—新药研发》1月10日刊登一篇标题为“罕见病药公司是制药工业的选择吗？”（Are orphan drug companies the picks of the pharmaceutical industry?）的文章。这篇文章统计了2007年至2011年33个上市制药公司的毛利率（Gross margin）、研发预算占销售额的比例（R&D as percentage of sales）、EBITDA回报率（净销售额-营业费用+折旧费用+摊销费用）、以及股本回报率（return on equity，ROE），并把这些公司分为纯罕见病药、大/中/小制药公司和生物制药公司等五类。结果发现，罕见病药公司的毛利率比其它公司稍高，前者约为85.9%而后者平均74.8%，但是罕见病药公司的研发投入占销售额的比例几乎是其它公司的一倍（33.9%/17.3%），相应地罕见病药公司的运营回报率（以EBITDA计算）只有其它公司的一半（15.6%/32.3%）。罕见药公司的股本回报率（ROE）只有其它公司的三分之一。

【药源解析】和其它任何工业一样，资本进入制药工业的唯一目的也是获取利润。当研发成本相差不大时，投资的回报率就和市场的大小成正比。罕见病药也称孤儿药，在美国是指针对那些患者人数少于20万，或者虽然病人数多于20万但有理由相信药物的销售额不够收回成本的那些新药开发。因为罕见病患者的人数少，销售额有限，所以罕见病药物的开发一直不是制药工业的最爱。在里根总统1983年签署《罕见病药品法案》之前，美国FDA只批准了一种罕见病药。为了鼓励开发罕见病药，《罕见病药品法案》给予药厂多项激励措施，其中包括税收抵免、免除审批费用、临床实验资助和产品上市后7年的专营权等。自此，罕见病药的开发越来越受到药厂的重视，甚至许多制药巨头也开始进军罕见病药市场。近些年上市的药物中有超过三分之一获得过罕见病药资格。

可能是物极必反，正是由于政府的多项激励措施和药厂对罕见药开发越来越高的兴趣，我们很多人开始认为和传统制药工业相比，投资罕见病药的开发回报要更丰厚。以上比利时鲁文大学的研究说明，到目前为止投资罕见药开发的投资回报依然明显低于投资传统制药或生物制药。那么为什么制药工业对开发罕见药的势头不仅没有降低，反而持续增高呢？

首先，新药开发日益艰难，传统的“重磅炸弹”式研发模式已经夕阳西下，制药巨头都在寻找新的，更有效的研发模式，以支撑将来的制药工业。而罕见病虽然患者人数少，但经常是临床症状定义疾病中的真正单一疾病。而几乎所有的大病、常见病都是多种疾病的集合。“重磅炸弹”式的新药相当于一药治多病，因此难度可想而知。但是罕见病药就不同了，比如美国FDA授予的第一个突破性药物Kalydeco虽然只针对囊肿型肺纤维化，仅占所有肺纤维化症状的4%，但这是一个均匀的患者人群，所以对药物反应非常好。正是因为患者人数少，罕见病药开发的临床规模要小得多，更容易获准采用“快速评审通道”。事实上，罕见病药从Ⅱ期临床到投放市场平均需要3.9年，而非罕见病药需要5.42年。另外，因为大部分罕见病没有有效药物，临床开发通常和安慰剂对照，而不是象大病种那样参照临床的标准疗法。所以，获得FDA批准的机会要更高。

其次，从商业角度上看，因为缺乏有效药物，造成罕见病药占有定价优势。比如Kalydeco虽然只针对G551D变异的肺纤维化患者，在美国每年只有~1200个这类病人，但每年的治疗费用高达294，000美元，以致Kalydeco上市第一年（2012年）的销售额就达到1.72亿美元，Fierce Pharma预计至2018年Kalydeco的销售额将达到17亿美元，一跃成为“重磅炸弹”型药物。Alexion公司的罕见病药物—衣库珠单抗是治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的首个药物，每位患者每年的花费高达44万美元，这使得Alexion公司的股价曾一度超过了苹果公司。事实上，目前年支出超过10万美元的药物大多数是罕见病药。所以，罕见药开发的势头有越来越猛的趋势，估计全球罕见病药市场规模近1000亿美元。

第三，多数常见病在分子水平是多个疾病的组合，如果这些患者不能进一步区分，直接损害临床的疗效。因此需要很大的临床实验才能观测到明显的治疗效果，大大增加了研发成本和失败风险。相反，随着分子生物学的发展，将来的疾病诊断不会仅以症状为标准，而是会从分子和生物路径细分疾病，形成个体化治疗或精准医学，理论上能明显提高疗效，而这些经过剥离的和细化的患者群人数相对减少，属于罕见病药物的开发。

虽然罕见病药的开发越来越受到大制药企业的青睐，正如以上自然文章所述，开发罕见病药本身的回报依然比不上传统或生物制药企业，当然更无法独自支撑将来的制药工业。但是开发罕见病的最大优势是作为进入相关疾病的台阶，因为很多疾病的发生是由于同一信号通路出现故障。实际上，目前43种年销售额超过10亿美元的品牌药中的18种在美国获得过罕见病药资格。其中，格列卫、促红细胞生成素、赫赛汀等最终成为全球销售额超过50亿美元的“超重炸弹”。