多靶点药物不是选择性低，而是选择性更精确

2014年1月24日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

选择性是药物的一个重要特征。药物不仅要做应该做的事，而且不能做很多不应该做的事。由于人体的蛋白是有少数模块组合而成，所以很多蛋白有千丝万缕的关联。这虽然令大规模寻证先导物成为可能，但也使选择性成为药物优化的重要难题。现在先导物优化的大部分评价手段是直接或间接针对选择性。除了活性、疗效、药代之外，当代先导物优化需要排除药物干扰其它蛋白的可能。通常候选药物需要对与靶点蛋白相似蛋白有高度选择性，在广谱蛋白组如CEREP无显著交叉活性，对常见毒性蛋白如Cyp，hERG无活性。更重要的，这些化合物要通过各种安全、毒性测试。除了机理相关毒性，这些测试也可被看作是选择性的优化实验。

但是最近多靶点药物越来越受到关注，尤其是蛋白激酶抑制剂。很多疾病需要同时调控多个蛋白才能得到控制，所以需要多靶点药物。还有一个常被人们忽视的事实，那就是很多单方使用毒性很大的药物可以通过加入另一组分而显著降低剂量，从而降低毒性。不少人把多靶点药物叫“dirty drugs”，意思是选择性差才造就了这些药物更好疗效，所以选择性有时不优化反而会有更好疗效。我认为这是对多靶点药物的错误定位。多靶点药物不是选择性低，而是选择性更精确。

现在大多数多靶点药物并非是设计来的，而是在临床发现有效之后反推发现这些药物调控很多靶点。多数中枢神经系统药物属于这种情况。如果想设计多靶点药物，如抗癌药Tykerb，那这种药物除了必须同时高效调控两个目标蛋白外，还必须有高度选择性。这比设计高选择性的单靶点蛋白只能更困难。尤其是多靶点涉及的蛋白同源性很低的时候，你不仅需要一个分子同时和两个不相干蛋白结合，还要同时需要避免和两族蛋白有交叉活性。在这种情况下，复方组合成为更有效的策略，如最近热火朝天的各种丙肝药物组合。

“Dirty drugs”给人错误的概念，似乎药物研发有时越拖泥带水越有可能找到高效的药物。这和实际情况不符。除了运气之外，这些多靶点药物的设计和优化需要经过同样严格的科学过程。如果你无法优化先导物的选择性而拿多靶点药物的成功来自欺欺人，那你是在犯一个严重的错误。正象以前说的，任何以运气作为核心竞争力的企业都只能以破产告终。