安进PCSK9抑制剂evolocumab的第三个晚期临床结果出炉，达到一级临床实验终点

作者：吕顺

【新闻事件】据路透社报道，生物制药巨头安进周四公布其PCSK9抑制剂evolocumab的第三个三期临床实验——GAUSS-2实验结果，能有效地降低那些不能耐受他汀类药物治疗患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，达到共同一级临床实验终点（co-primary endpoints）。该三期临床共注册了307位不适于他汀类药物治疗的病人，评价和安慰剂以及默克的Zetia（通用名：ezetimibe）相比，比较皮下注射两个剂量的evolocumab的疗效和安全性。结果发现，evolocumab给药组的患者在治疗第12周时不仅低密度脂蛋白胆固醇相对基线下降的水平达到一级实验终点，和Zetia给药组相比下降的幅度更大。二级实验终点是给药10和12周后给药组低密度脂蛋白胆固醇减低的绝对值和血药浓度降到70mg/dL以下患者的比例。安进还说这个三期临床的结果和早期报道的二期结果相仿，详细结果会在近期的医学大会上报道。

【药源解析】他汀类药物是唯一在大型临床实验上证明既能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）也能降低心血管疾病风险的降脂药物，颠峰时期他汀类药的年销售高达250亿美元，是历史上最成功的药物开发一。遗憾的是大约有五分之一的患者对汀类类药物有抗药性，且不少服用者产生肌肉酸痛、健忘等副作用。这类药物还诱导PCSK9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。所以，直接抑制PCSK9提供了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平的又一种模式，而抗PCSK9抗体是最常见的下调PCSK9水平的手段。靶向PCSK9被视为自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后，在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。目前有近十个主要制药公司已进入临床或接近临床的同类药物。

安进的人源抗PCSK9单抗evolocumab是PCSK9争夺战中的强劲竞争对手之一。安进计划一共进行5个三期临床试验，前三个临床分别是MENDEL-2、DESCARTES、GAUSS-2。其中MENDEL-2实验评价并未接受药物治疗，且低密度胆固醇水平介于100-190 mg/dL之间的患者（614名），比较皮下注射140 mg/2周1次、420 mg/每月1次两个剂量的evolocumab和安慰剂或ezetimibe（依泽替米贝）相比的疗效和安全性。经过10周和12周的治疗后，与基线值相比这两个剂量均能使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）明显降低，达到了复合主要终点。DESCARTES实验是针对经过其他调脂治疗，但治疗后低密度脂蛋白胆固醇水平依然高于75mg/dL患者的长期实验（901例）。注册的患者采用过四种降脂疗法：仅改变饮食，改变饮食+阿托伐他汀10 mg，改变饮食+阿托伐他汀80 mg，改变饮食+阿托伐他汀10 mg+依泽替米贝80 mg。经过52周每月皮下注射420毫克evolocumab治疗后，治疗组和安慰剂组相比低密度脂蛋白胆固醇的水平降低50%，达到了主要实验终点。其它两个三期临床评价已经采用高剂量他汀类药物治疗或低密度脂蛋白胆固醇水平已经到了危险程度的患者，这两个临床实验的结果预计本季度内也会被公布。

最近几个月安进披露的这三个晚期临床实验说明，抗PCSK9单抗evolocumab对于多种患者都能显著地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。如果一切顺利，预计安进会在2014年申报上市，但是和其它PCSK9抑制剂一样，这些新药申报都会受到以血液指标还是缓解疾病为临床终点的挑战。因为LDL和心脏病的关系可能是研究最详细的疾病-血液指标之一，有很多临床结果表明降低LDL能降低包括动脉粥样硬化性等心血管疾病的风险。基因学也显示PCSK9的缺失不仅引起LDL下降还导致心脏病发病率下降。所以，笔者对PCSK9抑制剂的发展前景非常乐观，尤其能使那些不能耐受他汀类药物治疗或其他调脂治疗无效且低密度脂蛋白胆固醇水平极高的患者受益。但是这个产品需要注射，剂量也大，市场的规模可能更取决于是否真正能在大型临床实验中证明缓解疾病，降低心血管疾病发生的风险。

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