一人得道，鸡犬依旧：PI3K通路抑制剂的艰难历程兼谈理性药物研发的窘境

作者：路人丙

PI3K-AKT-mTOR通路过度活跃是肿瘤的一个常见特征，这个信号通路控制很多肿瘤的标志性特性以及肿瘤微环境的维护。这个通路是人类肿瘤中最为常见的变异信号途径，其二级信使PIP3在多数肿瘤细胞过度活跃。而且这条通路与另一条和肿瘤密切相关的信号通路RAS-RAF-MEK通路关系暧昧，类似狼和狈的关系，所以过去10年抑制PI3K通路是抗癌药研发的一个重要战地。雷帕霉素类似物的上市、尤其是最近选择性p110-d (PI3K的一个亚型)抑制剂Idelalisib和PI3K下游蛋白BTK抑制剂Ibrutinib的巨大成功，似乎把PI3K变成一个理性药物设计的成功案例。但事实上情况远比这复杂，今天《Nature Review Drug Discovery》有一篇文章详细介绍了这个领域的开发工作。

首先，雷帕霉素类似物的单方疗效一般，需要与其他药物联合使用。当然这也是很大的技术进步，但和其它家族肿瘤驱动基因如BRAF、ALK、BCR-ABL抑制剂比较，PI3K通路抑制剂的单方疗效普遍很弱，虽然有几个雷帕霉素类似物上市，但大量的PI3K相关抑制剂还在临床摸索中。主要的问题是如何选择适用病人和科学、经济地找到可以其它抗癌药复方连用的机会。一个关键的问题是PI3K在正常细胞功能很重要，而在肿瘤细胞、尤其晚期肿瘤细胞中的作用比原来想象的小。这导致临床药物剂量无法太大因为会损伤正常细胞。加上早期的抑制剂选择性差，抑制所有PI3K亚型，更限制了可以耐受剂量。另外由于PI3K通路的重要性，机体为防止这条通路出现故障的灾难后果准备了一些替代通路和反馈机制。所以抑制这条通路经常会导致PI3K活性的代偿性增加以及启动备用通路，致使治疗失败。

那为什么Idelalisib效果这么好呢？这纯粹是个意外。Idelalisib本身并不能杀死癌细胞，其疗效来自其改变肿瘤的免疫环境。在PI3K的诸多亚型和这条通路上的大量其它可能靶点中，Idelalisib的靶点p110-d 是最不可能有抗癌作用的。P110-d 在肿瘤细胞中表达正常，也无激活变异（BTK也一样），并且对正常B细胞的生存至关重要。这几点基本上可以保证任何有点新药开发知识的人都不会把p110-d作为一个抗癌靶点。P110-d就是分子版的灰姑娘，一个站在一大群大家闺秀中的女仆。然而虽然运气不能作为研发项目的核心，但遗憾的是对于很多疾病运气依然是我们最有力的武器。P110-d主要在免疫细胞表达，所以Idelalisib作为免疫疾病药物上了临床，但发现对同时患有B细胞癌的少数患者有神奇的抗癌作用。这个重要的临床观测导致了后来Idelalisib的成功。

另一个小插曲是有关PI3K通路的一个重要成员AKT，很多公司也曾追逐过这个靶点。但多数AKT抑制剂无法区分AKT1和AKT2。AKT1和癌症相关，但抑制AKT2可以诱发糖尿病。所以有人用糖尿病药物二甲双胍和AKT抑制剂联用来控制糖尿病副作用，但现在越来越多证据表明二甲双胍可以通过激活AMPK而降低mTOR信号而直接抗癌。这就是我们现在理性药物设计的现状。

所以整个PI3K领域如果没有Idelalisib这个意外发现基本是和其它一度热门的靶点一样是个失败的选择。虽然现在还有很多工作正在进行，但Idelalisib的一人得道，对这条通路上的鸡犬来说并无太大帮助。Idelalisib也凸显理性药物设计还在婴儿期，如果有人根据临床前和生物数据提出用Idelalisib抗癌所有人都会认为这人喝多了。无独有偶，历史上最成功的药物，也是理性药物设计的经典，他汀虽然抑制胆固醇合成却没有减少胆固醇在动脉血管的蓄积，而是能降低这些蓄积物的崩解风险，从而降低心血管疾病。比尔盖茨常说“you didn’t get the first thing about this”。我只能说老大您过奖了，we did not get anything about this。对于还有机会重新做人的制药界朋友，如果我讲了这么多你还不想改行干点别的，我实在是帮不了你了。

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