免疫哨卡抑制剂的前生后世（下）

2014年2月13日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

后来发现免疫系统并不是警力不足而是狡猾的癌细胞在利用警察同志对人民群众的克制来迷惑免疫系统，激活免疫哨卡就是办法之一。这些免疫哨卡在和配体结合后告诉免疫系统不要乱开枪，而很多癌细胞表达大量免疫哨卡配体使之不受免疫T细胞攻击。第一个上市的免疫哨卡抑制剂是CTLA-4抑制剂ipilimumab（Yervoy），CTLA-4不仅在癌细胞表达，很多正常细胞也表达，所以早期很多人怀疑这个策略的治疗窗口不够。后来发现部分抑制CTLA-4可以获得足够的窗口。Yervoy是少数几个在人体疗效好于动物模型的抗癌药，可以想象Yervoy在临床前和那些小鼠抗癌药比较时的窘境。在动物模型Yervoy的单方疗效很差，需要与其它药物联用才能起效。但在病人Yervoy单独使用即有疗效，能显著延长生存期，但有较为严重的肺部感染副作用。

PD-1是另一个免疫哨卡，而很多肿瘤尤其是黑色素瘤和肺癌有很高比例表达其配体PD-L1。但是早期的研究表明PD-L1和肿瘤的发展和治疗关系复杂，有的研究说PD-L1表达和不良预后正相关、有的则说是负相关、也有研究说二者无关联。这是和不同肿瘤、肿瘤不同阶段、受过哪些治疗有关，另一方面也和PD-L1的测量手段和截止数值有关（现在公认的过度表达截止数值是25%）。免疫哨卡抑制剂还有一个复杂的地方，即肿瘤对这类药物比其它疗法反应慢，有时甚至肿瘤暂时增大（由于免疫细胞在肿瘤组织的蓄积）然后才缩小。但由于不是所有病人都应答，这就令临床实验十分困难。如果病人肿瘤增长是病人对药物不应答还是T细胞蓄积所致？病人是否应该继续实验？

总之当时PD-1在肿瘤的治疗潜力十分模糊，加上昨天讲到的免疫疗法的共有缺陷，几年前有很多人认为这不是一个好靶点，可能最好的结局是能对黑色素瘤这样有一定免疫成分的肿瘤有一定作用。另外虽然Yervoy成功上市，但比Yervoy稍早的同类药物tremelimumab因为剂量失误并没有显示生存疗效，所以到底Yervoy是个幸运意外还是整个哨卡抑制剂的先头兵当时还很不明确，因此PD-1在当时抗癌药的靶点大军中也并太不起眼。今天UCSF的Larry Fong教授谈到免疫哨卡抑制剂时说“for the longest time, people didn’t believe this was possible”。但2012年的ASCO年会上公布了nivolumab的肺癌疗效数据，成了这个领域的一个关键转折点，从此PD-1迅速成为万众瞩目的热门靶点。前几天我们讲过默克仅今年一年就可能在其PD-1抑制剂lambrolizumab上花费40亿美元开发经费，迅速和5、6个大小公司建立合作关系。

现在PD-1俨然成为癌症患者的最大希望，但新药研发历史表明现在这样大规模的复方组合实验不太可能都能显示疗效。甚至有人质疑制药公司正在过度开发PD-1抑制剂，很多复方组合没有什么科学根据，使病人成了实验品。最合理的组合应该是两个免疫哨卡抑制剂或对PD-L1表达正常的肿瘤与肿瘤疫苗联用，但现在的组合已经超出这个范畴。

另一个复杂因素是现在病人对PD-1抑制剂寄予极大希望，所以临床实验几乎必须允许在对照组恶化的病人从对照组向用药组转移，这样总生存率的差别将无法检测。今天一位叫Thomas McLaughlin的黑色素瘤患者去世。四年前他和堂兄的故事曾被《纽约时报》报道。Thomas在Vemurafenib的临床实验中被分在用药组，而其堂兄被分在对照组。虽然其堂兄明显在恶化但仍未允许使用Vemurafenib，结果提前去世。这在当时引起很大伦理争议。但反过来如果允许组间交换我们永远不会知道Vemurafenib是否延长病人寿命。PD-1抑制剂面临同样伦理困境。

PD-1抑制剂展现了现在新药研发，尤其是大项目的一个趋势。在临床概念验证之前，千里马和众多普通马一个槽吃食，谁也分不出哪个是千里马。年初有一篇文章分析近年800多个制药公司的研发情况，发现70%的二期临床药物不能进入三期，说明我们对靶点质量的判断能力实在目不忍睹。如果考虑很多意外发现成了上市药物（即大家并未认为这些药物有治疗功能），所谓理性药物设计就更显得弱不禁风。而默克跟进lambrolizumab的力度表明一旦概念验证实验显示靶点优势，大土豪会立即强取豪夺，以迅雷不及掩耳之势占领每一寸市场，令弱势群体望洋兴叹。所以太早期项目成为分母的可能性太大，太晚的又无法和土豪竞争。新药研发真正的窗口只存在于二期临床附近的短暂时段内，对这个时间区数据的准确解读至关重要。